Kombinace tagraxofuspu s pakritinibem u pacientů se střední-1 nebo vyšší myelofibrózou, kteří byli dříve léčeni schválenými inhibitory JAK nebo u kterých není léčba schválenými inhibitory JAK vhodná, kontraindikovaná nebo odmítnutá

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost účastníka NEBO zákonně zplnomocněného zástupce (LAR) porozumět této studii a ochota účastníka nebo LAR podepsat písemný informovaný souhlas.
2. Účastník nebo LAR podepsal informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů nebo léčby specifických pro studii.
3. Pacient je schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
4. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
5. Stav výkonu ECOG 0 - 2 (příloha A).
6. Předpokládaná délka života > 6 měsíců.
7. Pacient splňuje diagnostická kritéria WHO pro MF z roku 2016 a má onemocnění IPSS/DIPSS/DIPSS plus střední II nebo vyšší riziko.
8. Pacienti, kteří mají indikace k léčbě podle zkoušejícího nebo podle volby pacienta, jako je splenomegalie, >5 CM BCM nebo mTSS ≥ 8 nebo mTSS Svědění, noční pocení nebo bolest kostí ≥ 5 nebo významné cytopenie včetně Hgb <10 g/dl, počet krevních destiček nižší než 75 k/UL

9. Pacienti léčení inhibitorem JAK po dobu > 3 měsíců a:

   měli neadekvátní odpověď na léčbu, tj. < 10% zmenšení sleziny zobrazením nebo méně než 25% zmenšení délky sleziny při fyzickém vyšetření nebo nedostatečnou kontrolu symptomů MF, která není pro pacienta uspokojivá. POZNÁMKA: Způsobilí jsou účastníci, kteří měli kontraindikaci k léčbě schváleným inhibitorem JAK, včetně odmítnutí terapie subjektem.

10. Mezi poslední dávkou jakékoli medikamentózní léčby zaměřené na MF, včetně hydroxymočoviny (HU), interferonu nebo glukokortikosteroidů, uplynuly alespoň 4 týdny. POZNÁMKA: Pokud je pacient na stabilní dávce glukokortikosteroidů pro jinou indikaci, bude mu povolen vstup do této studie A pacientům se stabilní dávkou látek stimulujících erytropoézu (ESA) je povolen vstup do studie.
11. Pacient nemá nárok na okamžité allo-SCT.

12. Adekvátní výchozí orgánová, srdeční a renální funkce definovaná:

    LVEF ≥ 50 % podle ECHO během 6 měsíců od zahájení studijní léčby Žádné klinicky významné abnormality na 12svodovém EKG a žádné QTcF ≥ 480 ms Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl Sérový albumin ≥ 3,2 g/dl v infuzi (poznámka není povoleno aktivovat způsobilost) INR a PTT ≤ 1,5x ULN Suplementace albuminu Před první dávkou musí mít účastník sérový albumin ≥ až 3,2 g/dl.

    Poznámka – pro všechny účastníky se sérovým albuminem ≤ až 4,0 g/dl bude vhodné, ale na uvážení lékaře, podat před první dávkou infuzi albuminu o 25 g.

    Celkový bilirubin ≤ 4x ULN AST a ALT ≤ 5 x ULN ANC ≥ 0,5 x 109/L PT nebo INR a PTT < = 1,5 x ULN

13. Pokud je pacientkou žena ve fertilním věku (WOCBP), měla by mít negativní těhotenský test v séru nejpozději 7 dní před zahájením léčby.

    (Poznámka: WOCBP zahrnuje jakoukoli ženu, která prodělala menarché a která neprošla úspěšnou sterilizací (hysterektomie, bilaterální tubární ligace nebo bilaterální ooforektomie) nebo není postmenopauzální (definovaná jako amenorea ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců; nebo ženy na hormonální substituční terapii s dokumentovaným sérem hladina folikuly stimulujícího hormonu ≥ 35 mIU/ml).

14. Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s praktikováním sexuální abstinence nebo užíváním forem antikoncepce uvedených v části Potenciál pro otěhotnění/Těhotenství po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po ukončení studia. terapie.

Kritéria vyloučení:

1. Současně se zapsal do jakékoli terapeutické klinické studie
2. Současné nebo očekávané použití jiných antineoplastických nebo zkoumaných látek během účasti na této studii.
3. Pacient byl léčen chemoterapií, ozařováním širokého pole nebo biologickou terapií do 14 dnů od vstupu do studie.
4. Pacient byl léčen jiným zkoumaným prostředkem do 14 dnů od vstupu do studie.
5. Diagnostikováno psychiatrické onemocnění nebo je v sociální situaci, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
6. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ne, nekontrolované infekce, diseminované intravaskulární koagulace.
7. Jakýkoli stav nebo jiná kontraindikace terapie, jak se hlavní zkoušející domnívá, že vystavuje subjekt nepřijatelně vysokému riziku toxicity.
8. Je těhotná nebo kojí.
9. Má známou alergickou reakci na jakoukoli pomocnou látku obsaženou ve formulaci studovaného léku.
10. Aktivní virová, bakteriální nebo plísňová infekce stupně 3 (podle NCI CTCAE, verze 5.0) nebo vyšší během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
11. Předchozí léčba Tagraxofusp nebo Pacritinib.
12. Přítomnost periferní krve nebo počtu blastů v kostní dřeni > 10 %
13. Active Graft versus Host Disease (GVHD)

14. Pro pacienty, kteří dříve podstoupili léčbu kmenovými buňkami (SCT) - Pacient dostává imunosupresivní léčbu.

    VÝJIMKA: nízká dávka prednisonu (≤10 mg/den) – k léčbě nebo profylaxi reakce štěpu proti hostiteli (GVHD). Pokud byl pacient na imunosupresivní léčbě nebo profylaxi GVHD, léčba (léčby) musí být přerušena alespoň 14 dní před studovanou léčbou a nesmí existovat známky GVHD stupně ≥ 2.

15. Jiná nekontrolovaná aktivní malignita, jak určil hlavní zkoušející
16. Pacient má aktivní malignitu a/nebo rakovinu v anamnéze, což může zmást hodnocení koncových bodů studie. Pacienti s rakovinou v anamnéze (do 2 let od vstupu) se značným potenciálem recidivy a/nebo probíhající aktivní malignity musí být před vstupem do studie prodiskutováni se sponzorem. Vhodné jsou pacienti s následujícími neoplastickými diagnózami: nemelanomový karcinom kůže, karcinom in situ, cervikální intraepiteliální neoplazie, orgánově ohraničený karcinom prostaty bez známek progresivního onemocnění.
17. Pacient má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (např. nekontrolované nebo jakékoli městnavé srdeční selhání třídy 2 nebo vyšší podle New York Heart Association, nekontrolovaná angina pectoris, anamnéza infarktu myokardu, nestabilní angina pectoris nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců před vstupem do studie, nekontrolovaná hypertenze nebo klinicky významné arytmie nekontrolované medikací).
18. Jakýkoli gastrointestinální nebo metabolický stav, který by mohl interferovat s vstřebáváním perorálních léků.
19. Předchozí léčba přípravkem Pacritinib (PAC) nebo Tagraxofusp (TAG).
20. Pacient má přetrvávající klinicky významné toxicity stupně ≥ 2 z předchozích terapií, včetně cytotoxické chemoterapie, cílených terapií, biologických terapií nebo imunoterapií, které nelze snadno kontrolovat podpůrnými opatřeními (s výjimkou alopecie, nevolnosti a únavy).
21. Pacient má nekontrolované, klinicky významné plicní onemocnění (např. chronická obstrukční plicní nemoc, plicní hypertenze), která by podle názoru výzkumníka vystavila pacienta významnému riziku plicních komplikací během studie.
22. Pacient má známé aktivní nebo suspektní onemocnění centrálního nervového systému (CNS). V případě podezření na onemocnění CNS by mělo být vyloučeno příslušné zobrazení a/nebo vyšetření mozkomíšního moku.

23. Současná systémová léčba silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A4 nebo induktorem P450.

    VÝJIMKA: Pacienti, kteří přeruší tuto léčbu do 14. dne před zahájením léčby (den -14) nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.

24. Použití plné dávky antikoagulace a použití jiné protidestičkové terapie než aspirinu 81 mg denně během 14 dnů před D1.
25. Nedávné nevyprovokované krvácení stupně ≥ 2 během posledních 3 měsíců před 1. dnem.
26. Aktivní nekontrolovaný průjem nebo zánětlivé onemocnění střev (IBD)
27. Známá séropozitivita na hepatitidu A (HAV), hepatitidu B (HBV), hepatitidu C (HCV), virus lidské imunodeficience (HIV)
28. Pacienti s klinicky významným krvácením v anamnéze nebo užívající antikoagulancia
29. Do studie nebudou zařazeni pacienti se středně těžkou (Child-Pugh B) a těžkou (Child-Pugh C) poruchou jater.
30. Pacienti s eGFR < 30 ml/min nebudou zařazeni