Combinação de Tagraxofusp com Pacritinibe em pacientes com mielofibrose intermediária 1 ou superior, que tiveram terapia anterior com os inibidores de JAK aprovados ou nos quais a terapia com os inibidores de JAK aprovados não é apropriada, contra-indicada ou recusada

Critério de inclusão:

1. Capacidade do participante OU Representante Legalmente Autorizado (LAR) de compreender este estudo, e disposição do participante ou LAR de assinar um consentimento informado por escrito.
2. O participante ou LAR assinou o consentimento informado antes do início de qualquer procedimento ou tratamento específico do estudo.
3. O paciente é capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
4. Homens e mulheres com idade ≥ 18 anos.
5. Status de desempenho ECOG 0 - 2 (Apêndice A).
6. Expectativa de vida > 6 meses.
7. O paciente atende aos critérios diagnósticos da OMS de 2016 para MF e tem uma doença IPSS/DIPSS/DIPSS-plus intermediário-II ou de alto risco.
8. Pacientes que têm indicações de terapia por investigador ou escolha do paciente, como esplenomegalia, >5 CM BCM ou mTSS ≥ 8 ou mTSS Prurido, suores noturnos ou dor óssea ≥ 5 ou citopenias significativas incluindo Hgb <10 g/dl, contagem de plaquetas menor de 75 k/UL

9. Pacientes tratados com um inibidor de JAK por >3 meses e:

   tiveram resposta inadequada ao tratamento, ou seja, redução <10% do baço por imagem, ou redução inferior a 25% pelo comprimento do baço no exame físico ou falta de controle dos sintomas de MF que não é satisfatória para o paciente. NOTA: Os participantes que tiveram contra-indicação à terapia com o inibidor de JAK aprovado, incluindo a recusa do sujeito à terapia, são elegíveis.

10. Decorreram pelo menos 4 semanas entre a última dose de qualquer tratamento medicamentoso dirigido por MF, incluindo hidroxiureia (HU), interferão ou glucocorticosteróides. NOTA: Se o paciente estiver em uma dose estável de glicocorticosteróides para outra indicação, eles serão permitidos neste estudo, E os pacientes em uma dose estável de agentes estimuladores da eritropoiese (ESA) serão permitidos no estudo.
11. O paciente não é elegível para um alo-SCT imediato.

12. Função basal adequada de órgãos, cardíaca e renal, conforme definido por:

    FEVE ≥ 50% por ECO dentro de 6 meses do início do tratamento do estudo Sem anormalidades clinicamente significativas em um ECG de 12 derivações e sem QTcF ≥ 480 mseg Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL Albumina sérica ≥ 3,2 g/dL (Nota: infusões de albumina são não permitido para permitir a elegibilidade) INR e PTT ≤ 1,5x ULN Suplementação de albumina Antes da primeira dose, o participante deve ter albumina sérica ≥ a 3,2 g/dL.

    Nota - para quaisquer participantes com albumina sérica ≤ a 4,0 g/dL, será aconselhável, mas a critério do médico, administrar incrementos de 25g de infusão de albumina antes da primeira dose.

    Bilirrubina total ≤ 4x LSN AST e ALT ≤ 5 x LSN ANC ≥ 0,5 x 109/L PT ou INR e PTT < = 1,5 x LSN

13. Se a paciente for uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), ela deverá apresentar um teste sérico de gravidez negativo no máximo 7 dias antes do início do tratamento.

    (Nota: WOCBP inclui qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a uma esterilização bem-sucedida (histerectomia, laqueadura tubária bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa (definida como amenorreia ≥ 12 meses consecutivos; ou mulheres em terapia de reposição hormonal com soro documentado nível de hormônio folículo estimulante ≥ 35 mUI/mL).

14. Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em praticar a abstinência sexual ou usar as formas de contracepção listadas na seção Potencial para engravidar/Gravidez durante a participação no estudo e por 3 meses após a conclusão do estudo. terapia.

Critério de exclusão:

1. Inscrito simultaneamente em qualquer ensaio clínico terapêutico
2. Uso atual ou previsto de outros agentes antineoplásicos ou em investigação durante a participação neste estudo.
3. O paciente recebeu tratamento com quimioterapia, radiação de campo amplo ou terapia biológica dentro de 14 dias após a entrada no estudo.
4. O paciente recebeu tratamento com outro agente em investigação dentro de 14 dias após a entrada no estudo.
5. Foi diagnosticado com uma doença psiquiátrica ou está em uma situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo.
6. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infecção não controlada, coagulação intravascular disseminada.
7. Qualquer condição ou outra contra-indicação à terapia considerada pelo investigador principal como colocando o sujeito em um risco inaceitavelmente alto de toxicidades.
8. Está grávida ou amamentando.
9. Tem uma reação alérgica conhecida a qualquer excipiente contido na formulação do medicamento em estudo.
10. Infecção viral, bacteriana ou fúngica ativa de grau 3 (de acordo com NCI CTCAE, versão 5.0) ou superior dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
11. Terapia anterior com Tagraxofusp ou Pacritinib.
12. Presença de sangue periférico ou contagem de blastos na medula óssea > 10%
13. Doença Ativa do Enxerto versus Hospedeiro (GVHD)

14. Para pacientes que já fizeram terapia com células-tronco (SCT) - O paciente está recebendo terapia imunossupressora.

    EXCEÇÃO: prednisona em dose baixa (≤10 mg/dia) - para tratamento ou profilaxia da doença do enxerto contra hospedeiro (DECH). Se o paciente estiver em tratamento imunossupressor ou profilaxia para DECH, o(s) tratamento(s) deve(m) ter sido descontinuado(s) pelo menos 14 dias antes do tratamento do estudo e não deve haver evidência de DECH de Grau ≥ 2.

15. Outras malignidades ativas não controladas, conforme determinado pelo investigador principal
16. O paciente tem histórico ativo de malignidade e/ou câncer que pode confundir a avaliação dos desfechos do estudo. Pacientes com histórico de câncer (dentro de 2 anos após a entrada) com potencial substancial de recorrência e/ou malignidade ativa em curso devem ser discutidos com o Patrocinador antes da entrada no estudo. Pacientes com os seguintes diagnósticos neoplásicos são elegíveis: câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ, neoplasia intraepitelial cervical, câncer de próstata confinado a órgãos sem evidência de doença progressiva.
17. O paciente tem doença cardiovascular clinicamente significativa (por ex. insuficiência cardíaca congestiva não controlada ou qualquer classe 2 ou superior da New York Heart Association, angina não controlada, história de enfarte do miocárdio, angina instável ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores à entrada no estudo, hipertensão não controlada ou arritmias clinicamente significativas não controladas por medicação).
18. Qualquer condição gastrointestinal ou metabólica que possa interferir na absorção de medicamentos orais.
19. Terapia prévia com Pacritinibe (PAC) ou Tagraxofusp (TAG).
20. O paciente apresenta toxicidades persistentes clinicamente significativas de Grau ≥ 2 de terapias anteriores, incluindo quimioterapia citotóxica, terapias direcionadas, terapias biológicas ou imunoterapias, não facilmente controladas por medidas de suporte (excluindo alopecia, náusea e fadiga).
21. O paciente tem doença pulmonar não controlada e clinicamente significativa (por ex. doença pulmonar obstrutiva crônica, hipertensão pulmonar) que na opinião do Investigador colocaria o paciente em risco significativo de complicações pulmonares durante o estudo.
22. O paciente tem doença conhecida ou suspeita do sistema nervoso central (SNC). Se houver suspeita, a doença do SNC deve ser descartada com exames de imagem e/ou exame do líquido cefalorraquidiano relevantes.

23. Tratamento sistêmico atual com inibidor forte ou moderado do CYP3A4 ou indutor P450.

    EXCEÇÃO: Pacientes que descontinuam este tratamento até o dia 14 antes do início do tratamento (dia -14) ou 5 meias-vidas, o que for mais curto.

24. Uso de anticoagulação em dose completa e uso de terapia antiplaquetária diferente de aspirina 81 mg por dia nos 14 dias anteriores ao D1.
25. Sangramento recente não provocado de grau ≥ 2 nos últimos 3 meses antes do Dia 1.
26. Diarréia ativa não controlada ou doença inflamatória intestinal (DII)
27. Soropositividade conhecida para Hepatite A (HAV), Hepatite B (HBV), Hepatite C (HCV), Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
28. Pacientes com história de sangramento clinicamente significativo ou em uso de anticoagulantes
29. Pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) não serão incluídos no estudo.
30. Pacientes com TFGe < 30 mL/min não serão inscritos