Kombination af Tagraxofusp med Pacritinib hos patienter med intermediær-1 eller højere myelofibrose, som har haft tidligere terapi med de godkendte JAK-hæmmere, eller hvor terapi med de godkendte JAK-hæmmere ikke er passende, kontraindiceret eller afvist

Inklusionskriterier:

1. Deltagerens ELLER juridisk autoriserede repræsentants (LAR) evne til at forstå denne undersøgelse, og deltagers eller LAR's vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.
2. Deltageren eller LAR har underskrevet informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller behandling.
3. Patienten er i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
4. Mænd og kvinder er ≥ 18 år.
5. ECOG Performance Status 0 - 2 (Bilag A).
6. Forventet levetid på > 6 måneder.
7. Patienten opfylder WHO's 2016 diagnostiske kriterier for MF og har en IPSS/DIPSS/DIPSS-plus mellem-II eller højere risiko sygdom.
8. Patienter, der har indikationer for behandling pr. investigator eller patientens valg, såsom splenomegali, >5 CM BCM eller mTSS ≥ 8 eller mTSS Kløe, nattesved eller knoglesmerter ≥ 5 eller Signifikante cytopenier inklusive Hgb <10 g/dl, blodpladetal mindre end 75 k/UL

9. Patienter behandlet med en JAK-hæmmer i >3 måneder og:

   havde utilstrækkelig respons på behandlingen, dvs. < 10 % reduktion af milten ved billeddiagnostik eller mindre end 25 % reduktion i miltlængde ved fysisk undersøgelse eller manglende kontrol af MF-symptomer, som ikke er tilfredsstillende for patienten. BEMÆRK: Deltagere, der havde kontraindikation til behandling med den godkendte JAK-hæmmer, inklusive forsøgspersonens afvisning af behandling, er kvalificerede.

10. Der er gået mindst 4 uger mellem den sidste dosis af enhver MF-rettet lægemiddelbehandling, inklusive hydroxyurinstof (HU), interferon eller glukokortikosteroider. BEMÆRK: Hvis patienten er på en stabil dosis af glukokortikosteroider til en anden indikation, vil de blive tilladt i denne undersøgelse, OG patienter på en stabil dosis af erythropoiesis-stimulerende midler (ESA) er tilladt i undersøgelsen.
11. Patienten er ikke berettiget til en øjeblikkelig allo-SCT.

12. Tilstrækkelig baseline organ-, hjerte- og nyrefunktion som defineret af:

    LVEF ≥ 50 % ved ECHO inden for 6 måneder efter påbegyndelse af studiebehandlingen Ingen klinisk signifikante abnormiteter på et 12-aflednings-EKG og ingen QTcF ≥ 480 msek. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL Serumalbumin ≥ 3,2 g/dL infusion af albumin (bemærk: ikke tilladt for at muliggøre berettigelse) INR og PTT ≤ 1,5x ULN Albumintilskud Før den første dosis skal deltageren have serumalbumin ≥ til 3,2 g/dL.

    Bemærk - for alle deltagere med serumalbumin ≤ til 4,0 g/dL vil det være tilrådeligt, men op til lægens skøn, at administrere 25 g intervaller af albumin-infusion før den første dosis.

    Total bilirubin ≤ 4x ULN AST og ALT ≤ 5 x ULN ANC ≥ 0,5 x 109/L PT eller INR og PTT < = 1,5 x ULN

13. Hvis patienten er en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), bør de have en negativ serumgraviditetstest senest 7 dage før behandlingsstart.

    (Bemærk: WOCBP omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal (defineret som amenoré ≥ 12 på hinanden følgende måneder; eller kvinder i hormonbehandling med dokumenteret serum). follikelstimulerende hormonniveau ≥ 35 mIU/ml).

14. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med partnere i den fødedygtige alder skal indvillige i at praktisere seksuel afholdenhed eller bruge de former for prævention, der er anført i afsnittet om den fødedygtige potentiale/graviditet, så længe studiedeltagelsen varer og i 3 måneder efter afslutningen af terapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig tilmeldt ethvert terapeutisk klinisk forsøg
2. Nuværende eller foregribende brug af andre anti-neoplastiske eller undersøgelsesmidler under deltagelse i denne undersøgelse.
3. Patienten har modtaget behandling med kemoterapi, bredfeltsstråling eller biologisk terapi inden for 14 dage efter studiestart.
4. Patienten har modtaget behandling med et andet forsøgsmiddel inden for 14 dage efter undersøgelsens start.
5. Diagnosticeret med en psykiatrisk sygdom eller er i en social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
6. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret infektion, dissemineret intravaskulær koagulation.
7. Enhver tilstand eller anden kontraindikation til terapi, som den primære investigator vurderer at placere forsøgspersonen i en uacceptabel høj risiko for toksicitet.
8. Er gravid eller ammer.
9. Har en kendt allergisk reaktion på ethvert hjælpestof, der er indeholdt i undersøgelseslægemidlets formulering.
10. Aktiv grad 3 (i henhold til NCI CTCAE, version 5.0) eller højere viral, bakteriel eller svampeinfektion inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
11. Tidligere behandling med Tagraxofusp eller Pacritinib.
12. Tilstedeværelse af perifert blod eller knoglemarvsblasttal > 10 %
13. Active Graft versus Host Disease (GVHD)

14. Til patienter, der tidligere har haft stamcelleterapi (SCT) - Patienten får immunsuppressiv behandling.

    UNDTAGELSE: lavdosis prednison (≤10 mg/dag) - til behandling eller profylakse af graft-versus-host disease (GVHD). Hvis patienten har været i immunsuppressiv behandling eller profylakse for GVHD, skal behandlingen/behandlingerne være afbrudt mindst 14 dage før studiebehandlingen, og der må ikke være tegn på Grad ≥ 2 GVHD.

15. Anden ukontrolleret aktiv malignitet som bestemt af den primære investigator
16. Patienten har en aktiv malignitet og/eller cancerhistorie, der kan forvirre vurderingen af ​​undersøgelsens endepunkter. Patienter med en tidligere kræfthistorie (inden for 2 år efter indtræden) med betydeligt potentiale for recidiv og/eller igangværende aktiv malignitet, skal diskuteres med sponsoren før studiestart. Patienter med følgende neoplastiske diagnoser er berettigede: non-melanom hudkræft, carcinoma in situ, cervikal intraepitelial neoplasi, organbundet prostatacancer uden tegn på progressiv sygdom.
17. Patienten har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f. ukontrolleret eller enhver New York Heart Association klasse 2 eller større kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret angina, myokardieinfarkt i anamnesen, ustabil angina eller slagtilfælde inden for 6 måneder før studiestart, ukontrolleret hypertension eller klinisk signifikante arytmier, der ikke er kontrolleret af medicin).
18. Enhver gastrointestinal eller metabolisk tilstand, der kan forstyrre absorptionen af ​​oral medicin.
19. Tidligere behandling med Pacritinib (PAC) eller Tagraxofusp (TAG).
20. Patienten har vedvarende klinisk signifikante toksiciteter Grad ≥ 2 fra tidligere behandlinger, inklusive cytotoksisk kemoterapi, målrettede behandlinger, biologiske behandlinger eller immunterapier, som ikke let kontrolleres af støttende foranstaltninger (eksklusive alopeci, kvalme og træthed).
21. Patienten har ukontrolleret, klinisk signifikant lungesygdom (f. kronisk obstruktiv lungesygdom, pulmonal hypertension), som efter efterforskerens mening ville sætte patienten i betydelig risiko for lungekomplikationer under undersøgelsen.
22. Patienten har kendt aktiv eller mistænkt sygdom i centralnervesystemet (CNS). Hvis der er mistanke om, bør CNS-sygdom udelukkes med relevant billeddiagnostik og/eller undersøgelse af cerebrospinalvæske.

23. Nuværende systemisk behandling med stærk eller moderat CYP3A4-hæmmer eller P450-inducer.

    UNDTAGELSE: Patienter, der ophører med denne behandling på dag 14 før behandlingsstart (dag -14) eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest.

24. Brug af fulddosis antikoagulering og brug af anden trombocythæmmende behandling end aspirin 81 mg dagligt inden for 14 dage før D1.
25. Nylig uprovokeret blødning af grad ≥ 2 inden for de sidste 3 måneder før dag 1.
26. Aktiv ukontrolleret diarré eller inflammatorisk tarmsygdom (IBD)
27. Kendt sero-positivitet for hepatitis A (HAV), hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), human immundefektvirus (HIV)
28. Patienter med en anamnese med klinisk signifikant blødning eller på antikoagulantia
29. Patienter med moderat (Child-Pugh B ) og svær (Child-Pugh C) nedsat leverfunktion vil ikke blive inkluderet i undersøgelsen.
30. Patienter med eGFR < 30 ml/min vil ikke blive indskrevet