Combinatie van Tagraxofusp met Pacritinib bij patiënten met intermediair-1 of hogere myelofibrose, die eerder therapie met de goedgekeurde JAK-remmers hebben gehad of bij wie therapie met de goedgekeurde JAK-remmers niet geschikt, gecontra-indiceerd of afgewezen is

Inclusiecriteria:

1. Vermogen van deelnemer OF wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger (LAR) om dit onderzoek te begrijpen, en bereidheid van deelnemer of LAR om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
2. De deelnemer of LAR heeft een geïnformeerde toestemming ondertekend voorafgaand aan de start van een studiespecifieke procedure of behandeling.
3. De patiënt kan zich houden aan het onderzoeksbezoekschema en andere protocolvereisten.
4. Mannen en vrouwen zijn ≥ 18 jaar oud.
5. ECOG-prestatiestatus 0 - 2 (bijlage A).
6. Levensverwachting van > 6 maanden.
7. De patiënt voldoet aan de diagnostische criteria van de WHO uit 2016 voor MF en heeft een ziekte met een IPSS/DIPSS/DIPSS-plus intermediair II of hoger risico.
8. Patiënten met indicaties voor therapie volgens de keuze van de onderzoeker of de patiënt, zoals splenomegalie, >5 CM BCM of mTSS ≥ 8 of mTSS Jeuk, nachtelijk zweten of botpijn ≥ 5 of significante cytopenieën waaronder Hgb <10 g/dl, minder bloedplaatjes dan 75 k/UL

9. Patiënten behandeld met een JAK-remmer gedurende >3 maanden en:

   een ontoereikende respons op de behandeling had, d.w.z. < 10% vermindering van de milt door beeldvorming, of minder dan 25% vermindering van de miltlengte bij lichamelijk onderzoek of een gebrek aan controle over MF-symptomen die niet bevredigend zijn voor de patiënt. OPMERKING: Deelnemers die een contra-indicatie hadden voor therapie met de goedgekeurde JAK-remmer, inclusief de weigering van de therapie door de proefpersoon, komen in aanmerking.

10. Er zijn minimaal 4 weken verstreken tussen de laatste dosis van een MF-gerichte medicamenteuze behandeling, inclusief hydroxyurea (HU), interferon of glucocorticosteroïden. OPMERKING: Als de patiënt een stabiele dosis glucocorticosteroïden gebruikt voor een andere indicatie, wordt hij/zij toegelaten tot dit onderzoek, EN mogen patiënten met een stabiele dosis erytropoëse-stimulerende middelen (ESA) deelnemen aan het onderzoek.
11. Patiënt komt niet in aanmerking voor een onmiddellijke allo-SCT.

12. Adequate basisorgaan-, hart- en nierfunctie zoals gedefinieerd door:

    LVEF ≥ 50% volgens ECHO binnen 6 maanden na aanvang van de onderzoeksbehandeling Geen klinisch significante afwijkingen op een 12-afleidingen ECG, en geen QTcF ≥ 480 msec Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl Serumalbumine ≥ 3,2 g/dl (Opmerking: albumine-infusies zijn niet toegestaan ​​om in aanmerking te komen) INR en PTT ≤ 1,5x ULN Albuminesupplementatie Voorafgaand aan de eerste dosis moet de deelnemer een serumalbuminegehalte van ≥ tot 3,2 g/dl hebben.

    Let op: voor alle deelnemers met serumalbumine ≤ tot 4,0 g/dl is het raadzaam, maar naar goeddunken van de arts, om vóór de eerste dosis een dosis van 25 g albumine-infusie toe te dienen.

    Totaal bilirubine ≤ 4x ULN AST en ALT ≤ 5 x ULN ANC ≥ 0,5 x 109/L PT of INR en PTT < = 1,5 x ULN

13. Als de patiënt een vrouw is die zwanger kan worden (WOCBP), mag deze niet eerder dan 7 dagen vóór aanvang van de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan.

    (Opmerking: WOCBP omvat alle vrouwen die de menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinden van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als amenorroe ≥ 12 opeenvolgende maanden; of vrouwen die hormoonsubstitutietherapie ondergaan met gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoonniveau ≥ 35 mIU/ml).

14. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen seksuele onthouding toe te passen of de vormen van anticonceptie te gebruiken die vermeld staan ​​in de rubriek ‘Mogelijk zijn om zwanger te worden/Zwangerschap’, voor de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende 3 maanden na voltooiing van de studie. behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Gelijktijdig ingeschreven voor een therapeutische klinische proef
2. Huidig ​​of verwacht gebruik van andere antineoplastische middelen of onderzoeksmiddelen tijdens deelname aan dit onderzoek.
3. De patiënt is binnen 14 dagen na deelname aan het onderzoek behandeld met chemotherapie, breedveldstraling of biologische therapie.
4. De patiënt is binnen 14 dagen na deelname aan het onderzoek behandeld met een ander onderzoeksmiddel.
5. Gediagnosticeerd is met een psychiatrische aandoening of zich in een sociale situatie bevindt die de naleving van de studievereisten zou beperken.
6. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde infectie, gedissemineerde intravasculaire coagulatie.
7. Elke aandoening of andere contra-indicatie voor de behandeling, naar het oordeel van de hoofdonderzoeker, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar hoog risico op toxiciteit loopt.
8. Is zwanger of geeft borstvoeding.
9. Heeft een bekende allergische reactie op een van de hulpstoffen in de formulering van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Actieve virale, bacteriële of schimmelinfectie van graad 3 (volgens de NCI CTCAE, versie 5.0) of hoger binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
11. Eerdere behandeling met Tagraxofusp of Pacritinib.
12. Aanwezigheid van perifere bloed- of beenmergblasten > 10%
13. Actieve Graft versus Host-ziekte (GVHD)

14. Voor patiënten die eerder stamceltherapie (SCT) hebben ondergaan - De patiënt krijgt immunosuppressieve therapie.

    UITZONDERING: lage dosis prednison (≤10 mg/dag) - voor de behandeling of profylaxe van graft-versus-hostziekte (GVHD). Als de patiënt een immunosuppressieve behandeling of profylaxe voor GVHD heeft ondergaan, moeten de behandeling(en) ten minste 14 dagen vóór de onderzoeksbehandeling zijn stopgezet en mag er geen bewijs zijn van graad ≥ 2 GVHD.

15. Andere ongecontroleerde actieve maligniteit zoals vastgesteld door de hoofdonderzoeker
16. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van actieve maligniteit en/of kanker, wat de beoordeling van de eindpunten van het onderzoek kan verwarren. Patiënten met een voorgeschiedenis van kanker (binnen 2 jaar na deelname) met een aanzienlijke kans op recidief en/of aanhoudende actieve maligniteit moeten vóór deelname aan het onderzoek met de sponsor worden besproken. Patiënten met de volgende neoplastische diagnoses komen in aanmerking: niet-melanoom huidkanker, carcinoom in situ, cervicale intra-epitheliale neoplasie, orgaanbeperkte prostaatkanker zonder bewijs van progressieve ziekte.
17. De patiënt heeft een klinisch significante hart- en vaatziekten (bijv. ongecontroleerd of congestief hartfalen van New York Heart Association klasse 2 of hoger, ongecontroleerde angina, voorgeschiedenis van een myocardinfarct, onstabiele angina of beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, ongecontroleerde hypertensie of klinisch significante aritmieën die niet onder controle zijn door medicatie).
18. Elke gastro-intestinale of metabolische aandoening die de absorptie van orale medicatie zou kunnen verstoren.
19. Eerdere behandeling met Pacritinib (PAC) of Tagraxofusp (TAG).
20. De patiënt heeft aanhoudende klinisch significante toxiciteiten graad ≥ 2 ten gevolge van eerdere therapieën, waaronder cytotoxische chemotherapie, gerichte therapieën, biologische therapieën of immuuntherapieën, die niet gemakkelijk onder controle te houden zijn met ondersteunende maatregelen (exclusief alopecia, misselijkheid en vermoeidheid).
21. De patiënt heeft een ongecontroleerde, klinisch significante longziekte (bijv. chronische obstructieve longziekte, pulmonale hypertensie) die naar de mening van de onderzoeker de patiënt tijdens het onderzoek een aanzienlijk risico op longcomplicaties zouden opleveren.
22. De patiënt heeft een actieve of vermoedelijke ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS). Bij verdenking moet een ziekte van het centrale zenuwstelsel worden uitgesloten met behulp van relevante beeldvorming en/of onderzoek van hersenvocht.

23. Huidige systemische behandeling met sterke of matige CYP3A4-remmer of P450-inductor.

    UITZONDERING: Patiënten die deze behandeling stopzetten vóór dag 14 vóór aanvang van de behandeling (dag -14) of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van welke van beide korter is.

24. Gebruik van een volledige dosis antistollingsmiddel en gebruik van een andere bloedplaatjesaggregatieremmer dan aspirine 81 mg per dag binnen 14 dagen voorafgaand aan D1.
25. Recente niet-uitgelokte bloeding van graad ≥ 2 in de laatste 3 maanden voorafgaand aan dag 1.
26. Actieve ongecontroleerde diarree of inflammatoire darmziekte (IBD)
27. Bekende seropositiviteit voor Hepatitis A (HAV), Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV)
28. Patiënten met een voorgeschiedenis van klinisch significante bloedingen of die anticoagulantia gebruiken
29. Patiënten met een matige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis zullen niet aan het onderzoek deelnemen.
30. Patiënten met een eGFR < 30 ml/min worden niet geïncludeerd