Combinazione di Tagraxofusp con Pacritinib in pazienti con mielofibrosi di livello intermedio-1 o superiore, che hanno avuto una precedente terapia con inibitori JAK approvati o in cui la terapia con inibitori JAK approvati non è appropriata, controindicata o rifiutata

Criterio di inclusione:

1. Capacità del partecipante O del rappresentante legalmente autorizzato (LAR) di comprendere questo studio e volontà del partecipante o della LAR di firmare un consenso informato scritto.
2. Il partecipante o la LAR hanno firmato il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura o trattamento specifico dello studio.
3. Il paziente è in grado di aderire al programma delle visite dello studio e agli altri requisiti del protocollo.
4. Maschi e femmine di età ≥ 18 anni.
5. Stato di prestazione ECOG 0 - 2 (Appendice A).
6. Aspettativa di vita > 6 mesi.
7. Il paziente soddisfa i criteri diagnostici dell'OMS del 2016 per la MF e presenta una malattia IPSS/DIPSS/DIPSS-plus intermedio II o a rischio più elevato.
8. Pazienti che hanno indicazioni per la terapia secondo lo sperimentatore o a scelta del paziente, come splenomegalia, >5 CM BCM o mTSS ≥ 8 o mTSS Prurito, sudorazione notturna o dolore osseo ≥ 5 o citopenie significative inclusa Hgb <10 g/dl, conta piastrinica inferiore superiore a 75 k/UL

9. Pazienti trattati con un inibitore della JAK per >3 mesi e:

   hanno avuto una risposta inadeguata al trattamento, vale a dire una riduzione della milza < 10% mediante imaging, o una riduzione inferiore al 25% della lunghezza della milza all'esame fisico o mancanza di controllo dei sintomi della MF che non è soddisfacente per il paziente. NOTA: sono idonei i partecipanti che presentavano controindicazioni alla terapia con l'inibitore JAK approvato, compreso il rifiuto della terapia da parte del soggetto.

10. Sono trascorse almeno 4 settimane tra l'ultima dose di qualsiasi trattamento farmacologico diretto con MF, inclusi idrossiurea (HU), interferone o glucocorticosteroidi. NOTA: se il paziente assume una dose stabile di glucocorticosteroidi per un'altra indicazione, sarà ammesso a questo studio E i pazienti che assumono una dose stabile di agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) saranno ammessi allo studio.
11. Il paziente non è idoneo per un allo-SCT immediato.

12. Adeguata funzionalità organica, cardiaca e renale al basale come definita da:

    LVEF ≥ 50% mediante ECHO entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio Nessuna anomalia clinicamente significativa su un ECG a 12 derivazioni e nessun QTcF ≥ 480 msec Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL Albumina sierica ≥ 3,2 g/dL (Nota: le infusioni di albumina sono non consentito per abilitare l'idoneità) INR e PTT ≤ 1,5 volte ULN Supplementazione di albumina Prima della prima dose, il partecipante deve avere albumina sierica ≥ a 3,2 g/dl.

    Nota: per tutti i partecipanti con albumina sierica ≤ a 4,0 g/dL, sarà consigliabile, a discrezione del medico, somministrare incrementi di 25 g di infusione di albumina prima della prima dose.

    Bilirubina totale ≤ 4 x ULN AST e ALT ≤ 5 x ULN ANC ≥ 0,5 x 109/L PT o INR e PTT < = 1,5 x ULN

13. Se la paziente è una donna in età fertile (WOCBP), deve avere un test di gravidanza su siero negativo non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.

    (Nota: le WOCBP includono qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta con successo alla sterilizzazione (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o che non sia in postmenopausa (definita come amenorrea ≥ 12 mesi consecutivi; o donne in terapia ormonale sostitutiva con siero documentato livello dell’ormone follicolo-stimolante ≥ 35 mIU/mL).

14. Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di praticare l'astinenza sessuale o di utilizzare le forme di contraccezione elencate nella sezione Potenziale fertile/Gravidanza per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi successivi al completamento dello terapia.

Criteri di esclusione:

1. Contemporaneamente arruolato in qualsiasi studio clinico terapeutico
2. Uso attuale o previsto di altri agenti antineoplastici o sperimentali durante la partecipazione a questo studio.
3. Il paziente ha ricevuto un trattamento con chemioterapia, radioterapia a campo ampio o terapia biologica entro 14 giorni dall'ingresso nello studio.
4. Il paziente ha ricevuto un trattamento con un altro agente sperimentale entro 14 giorni dall'ingresso nello studio.
5. A cui viene diagnosticata una malattia psichiatrica o si trova in una situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio.
6. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione incontrollata, coagulazione intravascolare disseminata.
7. Qualsiasi condizione o altra controindicazione alla terapia che, secondo il ricercatore principale, espone il soggetto a un rischio inaccettabilmente elevato di tossicità.
8. È incinta o sta allattando.
9. Ha una reazione allergica nota a qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco in studio.
10. Infezione virale, batterica o fungina attiva di grado 3 (secondo NCI CTCAE, versione 5.0) o superiore entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
11. Terapia precedente con Tagraxofusp o Pacritinib.
12. Presenza di sangue periferico o conta dei blasti nel midollo osseo > 10%
13. Malattia del trapianto contro l'ospite attivo (GVHD)

14. Per i pazienti che sono stati precedentemente sottoposti a terapia con cellule staminali (SCT): il paziente sta ricevendo una terapia immunosoppressiva.

    ECCEZIONE: prednisone a basso dosaggio (≤10 mg/giorno) - per il trattamento o la profilassi della malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD). Se il paziente è stato sottoposto a trattamento immunosoppressivo o profilassi per GVHD, il/i trattamento/i deve essere stato interrotto almeno 14 giorni prima del trattamento in studio e non deve esserci evidenza di GVHD di grado ≥ 2.

15. Altro tumore maligno attivo non controllato determinato dallo sperimentatore principale
16. Il paziente ha una storia di tumore maligno attivo e/o cancro che può confondere la valutazione degli endpoint dello studio. I pazienti con una storia pregressa di cancro (entro 2 anni dall'arruolamento) con sostanziale potenziale di recidiva e/o tumore maligno attivo in corso devono essere discussi con lo Sponsor prima dell'arruolamento nello studio. Sono eleggibili i pazienti con le seguenti diagnosi neoplastiche: cancro cutaneo non melanoma, carcinoma in situ, neoplasia intraepiteliale cervicale, cancro della prostata confinato all'organo senza evidenza di progressione della malattia.
17. Il paziente presenta una malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ad es. non controllata o qualsiasi insufficienza cardiaca congestizia di Classe 2 o superiore della New York Heart Association, angina non controllata, storia di infarto miocardico, angina instabile o ictus nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio, ipertensione non controllata o aritmie clinicamente significative non controllate dai farmaci).
18. Qualsiasi condizione gastrointestinale o metabolica che potrebbe interferire con l'assorbimento di farmaci per via orale.
19. Terapia precedente con Pacritinib (PAC) o Tagraxofusp (TAG).
20. Il paziente presenta tossicità persistenti clinicamente significative di grado ≥ 2 derivanti da terapie precedenti, inclusa chemioterapia citotossica, terapie mirate, terapie biologiche o immunoterapie, non facilmente controllate da misure di supporto (escluse alopecia, nausea e affaticamento).
21. Il paziente presenta una malattia polmonare non controllata e clinicamente significativa (ad es. broncopneumopatia cronica ostruttiva, ipertensione polmonare) che secondo l'opinione dello sperimentatore esporrebbe il paziente a un rischio significativo di complicanze polmonari durante lo studio.
22. Il paziente ha una malattia nota o sospetta del sistema nervoso centrale (SNC). Se sospettata, la malattia del sistema nervoso centrale deve essere esclusa con l'imaging pertinente e/o l'esame del liquido cerebrospinale.

23. Attuale trattamento sistemico con inibitore forte o moderato del CYP3A4 o induttore del P450.

    ECCEZIONE: Pazienti che interrompono questo trattamento entro il giorno 14 prima dell'inizio del trattamento (giorno -14) o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più breve.

24. Uso di anticoagulanti a dose piena e uso di terapia antipiastrinica diversa dall'aspirina 81 mg al giorno nei 14 giorni precedenti il ​​giorno D1.
25. Sanguinamento recente non provocato di grado ≥ 2 negli ultimi 3 mesi prima del giorno 1.
26. Diarrea attiva incontrollata o malattia infiammatoria intestinale (IBD)
27. Sieropositività nota per l'epatite A (HAV), l'epatite B (HBV), l'epatite C (HCV), il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
28. Pazienti con storia di sanguinamento clinicamente significativo o in trattamento con anticoagulanti
29. I pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) e severa (Child-Pugh C) non saranno arruolati nello studio.
30. I pazienti con eGFR < 30 ml/min non verranno arruolati