Association de Tagraxofusp et de Pacritinib chez les patients atteints de myélofibrose intermédiaire 1 ou supérieure, qui ont déjà reçu un traitement avec les inhibiteurs de JAK approuvés ou pour lesquels un traitement avec les inhibiteurs de JAK approuvés n'est pas approprié, contre-indiqué ou refusé

Critère d'intégration:

1. Capacité du participant OU du représentant légalement autorisé (LAR) à comprendre cette étude, et volonté du participant ou du LAR de signer un consentement éclairé écrit.
2. Le participant ou LAR a signé son consentement éclairé avant le début de toute procédure ou traitement spécifique à l'étude.
3. Le patient est en mesure de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
4. Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans.
5. Statut de performance ECOG 0 - 2 (Annexe A).
6. Espérance de vie > 6 mois.
7. Le patient répond aux critères de diagnostic de l'OMS de 2016 pour la MF et souffre d'une maladie IPSS/DIPSS/DIPSS-plus intermédiaire II ou à risque plus élevé.
8. Patients qui ont des indications thérapeutiques selon l'investigateur ou au choix du patient, telles que splénomégalie, BCM > 5 CM ou mTSS ≥ 8 ou mTSS Démangeaisons, sueurs nocturnes ou douleurs osseuses ≥ 5 ou cytopénies importantes, notamment Hgb < 10 g/dl, numération plaquettaire inférieure que 75 k/UL

9. Patients traités par un inhibiteur de JAK pendant > 3 mois et :

   a eu une réponse inadéquate au traitement, c'est-à-dire une réduction < 10 % de la rate par imagerie, ou une réduction de moins de 25 % de la longueur de la rate à l'examen physique ou un manque de contrôle des symptômes de MF qui n'est pas satisfaisant pour le patient. REMARQUE : Les participants qui avaient une contre-indication au traitement avec l'inhibiteur JAK approuvé, y compris le refus du traitement par le sujet, sont éligibles.

10. Au moins 4 semaines se sont écoulées entre la dernière dose de tout traitement médicamenteux dirigé contre la MF, y compris l'hydroxyurée (HU), l'interféron ou les glucocorticostéroïdes. REMARQUE : Si le patient prend une dose stable de glucocorticostéroïdes pour une autre indication, il sera autorisé à participer à cette étude, ET les patients recevant une dose stable d'agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) sont autorisés à participer à l'étude.
11. Le patient n'est pas éligible pour un allo-SCT immédiat.

12. Fonction organique, cardiaque et rénale de base adéquate, telle que définie par :

    FEVG ≥ 50 % par ECHO dans les 6 mois suivant le début du traitement à l'étude Aucune anomalie cliniquement significative sur un ECG à 12 dérivations et aucun QTcF ≥ 480 msec Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL Albumine sérique ≥ 3,2 g/dL (Remarque : les perfusions d'albumine sont non autorisé pour permettre l'éligibilité) INR et PTT ≤ 1,5x LSN Supplémentation en albumine Avant la première dose, le participant doit avoir une albumine sérique ≥ à 3,2 g/dL.

    Remarque : pour tout participant ayant une albumine sérique ≤ à 4,0 g/dL, il sera conseillé, mais à la discrétion du médecin, d'administrer des incréments de 25 g de perfusion d'albumine avant la première dose.

    Bilirubine totale ≤ 4x LSN AST et ALT ≤ 5 x LSN ANC ≥ 0,5 x 109/L PT ou INR et PTT < = 1,5 x LSN

13. Si la patiente est une femme en âge de procréer (WOCBP), elle doit subir un test de grossesse sérique négatif au plus 7 jours avant le début du traitement.

    (Remarque : les WOCBP incluent toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation réussie (hystérectomie, ligature des trompes bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée (définie comme une aménorrhée ≥ 12 mois consécutifs ; ou les femmes sous traitement hormonal substitutif avec sérum documenté. taux d’hormone folliculo-stimulante ≥ 35 mUI/mL).

14. Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter de pratiquer l'abstinence sexuelle ou d'utiliser les formes de contraception répertoriées dans la section Potentiel de procréation/Grossesse pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après la fin de l'étude. thérapie.

Critère d'exclusion:

1. Inscription simultanée à tout essai clinique thérapeutique
2. Utilisation actuelle ou prévue d'autres agents antinéoplasiques ou expérimentaux lors de la participation à cette étude.
3. Le patient a reçu un traitement par chimiothérapie, radiothérapie à large champ ou thérapie biologique dans les 14 jours suivant l'entrée à l'étude.
4. Le patient a reçu un traitement avec un autre agent expérimental dans les 14 jours suivant l'entrée à l'étude.
5. A reçu un diagnostic de maladie psychiatrique ou se trouve dans une situation sociale qui limiterait le respect des exigences des études.
6. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection non contrôlée et une coagulation intravasculaire disséminée.
7. Toute condition ou autre contre-indication au traitement jugée par le chercheur principal comme plaçant le sujet à un risque inacceptablement élevé de toxicités.
8. Est enceinte ou allaite.
9. Présente une réaction allergique connue à tout excipient contenu dans la formulation du médicament à l'étude.
10. Infection virale, bactérienne ou fongique active de grade 3 (selon le NCI CTCAE, version 5.0) ou supérieure dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
11. Traitement antérieur par Tagraxofusp ou Pacritinib.
12. Présence de sang périphérique ou de blastes médullaires > 10 %
13. Maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD)

14. Pour les patients ayant déjà subi une thérapie par cellules souches (SCT) - Le patient reçoit un traitement immunosuppresseur.

    EXCEPTION : prednisone à faible dose (≤ 10 mg/jour) - pour le traitement ou la prophylaxie de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). Si le patient a suivi un traitement immunosuppresseur ou une prophylaxie pour la GVHD, le ou les traitements doivent avoir été interrompus au moins 14 jours avant le traitement à l'étude et il ne doit y avoir aucun signe de GVHD de grade ≥ 2.

15. Autre tumeur maligne active incontrôlée déterminée par le chercheur principal
16. Le patient a des antécédents de tumeur maligne active et/ou de cancer qui peuvent perturber l'évaluation des critères d'évaluation de l'étude. Les patients ayant des antécédents de cancer (dans les 2 ans suivant l'entrée) avec un potentiel substantiel de récidive et/ou de tumeur maligne active en cours doivent être discutés avec le promoteur avant l'entrée à l'étude. Les patients présentant les diagnostics néoplasiques suivants sont éligibles : cancer de la peau autre que le mélanome, carcinome in situ, néoplasie intraépithéliale cervicale, cancer de la prostate confiné à un organe sans signe de maladie évolutive.
17. Le patient souffre d’une maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par ex. insuffisance cardiaque congestive non contrôlée ou de classe 2 ou supérieure de la New York Heart Association, angor non contrôlé, antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable ou d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude, hypertension non contrôlée ou arythmies cliniquement significatives non contrôlées par des médicaments).
18. Toute condition gastro-intestinale ou métabolique pouvant interférer avec l’absorption des médicaments oraux.
19. Traitement antérieur par Pacritinib (PAC) ou Tagraxofusp (TAG).
20. Le patient présente des toxicités persistantes cliniquement significatives de grade ≥ 2 dues à des thérapies antérieures, y compris une chimiothérapie cytotoxique, des thérapies ciblées, des thérapies biologiques ou des immunothérapies, difficilement contrôlées par des mesures de soutien (à l'exclusion de l'alopécie, des nausées et de la fatigue).
21. Le patient souffre d’une maladie pulmonaire incontrôlée et cliniquement significative (par ex. maladie pulmonaire obstructive chronique, hypertension pulmonaire) qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque important de complications pulmonaires au cours de l'étude.
22. Le patient a une maladie du système nerveux central (SNC) active ou suspectée. En cas de suspicion, une maladie du SNC doit être exclue grâce à une imagerie appropriée et/ou à un examen du liquide céphalo-rachidien.

23. Traitement systémique actuel avec un inhibiteur fort ou modéré du CYP3A4 ou un inducteur P450.

    EXCEPTION : Patients qui arrêtent ce traitement au jour 14 avant le début du traitement (jour -14) ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte.

24. Utilisation d'une anticoagulation à dose complète et utilisation d'un traitement antiplaquettaire autre que l'aspirine 81 mg par jour dans les 14 jours précédant J1.
25. Saignement récent non provoqué de grade ≥ 2 au cours des 3 derniers mois précédant le jour 1.
26. Diarrhée active incontrôlée ou maladie inflammatoire de l'intestin (MII)
27. Séropositivité connue pour l'hépatite A (VHA), l'hépatite B (VHB), l'hépatite C (VHC), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
28. Patients ayant des antécédents d’hémorragie cliniquement significative ou sous anticoagulants
29. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C) ne seront pas inscrits dans l'étude.
30. Les patients avec un DFGe < 30 mL/min ne seront pas inscrits