Tagraxofusp és pacritinib kombinációja olyan betegeknél, akiknél közepes 1-es vagy magasabb myelofibrosisban szenvednek, akik korábban jóváhagyott JAK-gátlókkal kezeltek, vagy akiknél a jóváhagyott JAK-gátlókkal végzett terápia nem megfelelő, ellenjavallt vagy elutasított

Bevételi kritériumok:

1. A résztvevő VAGY jogilag felhatalmazott képviselője (LAR) képes megérteni ezt a tanulmányt, és a résztvevő vagy a LAR hajlandó írásos, tájékozott hozzájárulást aláírni.
2. A résztvevő vagy a LAR aláírta a tájékozott beleegyezését, mielőtt bármilyen vizsgálatspecifikus eljárást vagy kezelést elkezdene.
3. A beteg képes betartani a vizsgálati vizitek ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket.
4. Férfiak és nők életkora ≥ 18 év.
5. ECOG teljesítmény állapota 0 - 2 (A függelék).
6. Várható élettartam > 6 hónap.
7. A páciens megfelel a WHO 2016-os MF diagnosztikai kritériumainak, és IPSS/DIPSS/DIPSS-plus intermediate II vagy magasabb kockázatú betegsége van.
8. Azok a betegek, akiknél a terápia javallata van vizsgálónként vagy a beteg választása szerint, mint pl. splenomegalia, >5 CM BCM vagy mTSS ≥ 8 vagy mTSS Viszketés, éjszakai izzadás vagy csontfájdalom ≥ 5 vagy jelentős citopénia, beleértve a Hgb <10 g/dl, a vérlemezkeszám kevesebb mint 75 k/UL

9. Több mint 3 hónapig JAK-gátlóval kezelt betegek:

   nem reagált megfelelően a kezelésre, azaz a lép mérete < 10%-kal csökkent a képalkotó vizsgálat alapján, vagy a lép hossza kevesebb mint 25%-kal csökkent a fizikális vizsgálat során, vagy az MF-tünetek kontrollálásának hiánya, ami a beteg számára nem kielégítő. MEGJEGYZÉS: Azok a résztvevők, akiknek ellenjavallata volt a jóváhagyott JAK-gátlóval végzett terápia, beleértve a terápia megtagadását is.

10. Legalább 4 hét telt el az MF által irányított gyógyszeres kezelések utolsó adagja között, beleértve a hidroxi-karbamidot (HU), az interferont vagy a glükokortikoszteroidokat. MEGJEGYZÉS: Ha a beteg egy másik indikáció miatt stabil dózisú glükokortikoszteroidot kap, akkor részt vehet ebben a vizsgálatban, ÉS az erythropoiesis-stimuláló szerek (ESA) stabil dózisában részesülő betegek is részt vehetnek a vizsgálatban.
11. A beteg nem jogosult azonnali allo-SCT-re.

12. Megfelelő kiindulási szerv-, szív- és vesefunkció, az alábbiak szerint:

    LVEF ≥ 50% ECHO szerint a vizsgálati kezelés megkezdését követő 6 hónapon belül Nincs klinikailag jelentős eltérés a 12 elvezetéses EKG-n, és nincs QTcF ≥ 480 msec Szérum kreatinin ≤ 1,5 mg/dL Szérum albumin ≥ 3,2 g/dl infúzióban nem engedélyezett a jogosultság engedélyezéséhez) INR és PTT ≤ 1,5x ULN Albumin kiegészítés Az első adag beadása előtt a résztvevőnek ≥ 3,2 g/dl szérumalbuminnal kell rendelkeznie.

    Megjegyzés: minden résztvevőnek, akinek szérumalbuminszintje ≤ 4,0 g/dl, tanácsos, de az orvos belátása szerint, 25 g-os lépésekben beadni az albumin infúziót az első adag előtt.

    Összes bilirubin ≤ 4x ULN AST és ALT ≤ 5 x ULN ANC ≥ 0,5 x 109/L PT vagy INR és PTT < = 1,5 x ULN

13. Ha a beteg fogamzóképes nő (WOCBP), akkor a kezelés megkezdése előtt legfeljebb 7 nappal negatív szérum terhességi tesztet kell végezni.

    (Megjegyzés: a WOCBP-be minden olyan nő beletartozik, akinél menarche volt, és nem estek át sikeres sterilizáláson (hiszterektómia, bilaterális petevezeték lekötés vagy kétoldali peteeltávolítás), vagy nincs posztmenopauzában (amenorrhoeaként definiálva ≥ 12 egymást követő hónapig); vagy hormonpótló kezelésben részesülő nőket dokumentált szérummal tüszőstimuláló hormon szintje ≥ 35 mIU/mL).

14. A fogamzóképes nőknek és a fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfiaknak bele kell állniuk a szexuális absztinencia gyakorlásába vagy a fogamzásgátlási módok használatába, amelyek a gyermekvállalási potenciál/terhesség részben szerepelnek a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálat befejezését követő 3 hónapig. terápia.

Kizárási kritériumok:

1. Ezzel egyidejűleg bármely terápiás klinikai vizsgálatban részt vett
2. Egyéb daganatellenes vagy vizsgálati szerek jelenlegi vagy várható használata a vizsgálatban való részvétel során.
3. A páciens kemoterápiás kezelésben, széles látóterű sugárzásban vagy biológiai terápiában részesült a vizsgálatba való belépéstől számított 14 napon belül.
4. A páciens a vizsgálatba való belépéstől számított 14 napon belül egy másik vizsgálati szerrel kapott kezelést.
5. Pszichiátriai betegséggel diagnosztizálták, vagy olyan szociális helyzetben van, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
6. Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, az ellenőrizetlen fertőzést, a disszeminált intravaszkuláris koagulációt.
7. Bármilyen állapot vagy a terápia egyéb ellenjavallata, amely a vizsgálatvezető szerint elfogadhatatlanul magas toxicitási kockázatnak teszi ki az alanyt.
8. Terhes vagy szoptat.
9. Ismert allergiás reakciója van a vizsgált gyógyszerkészítményben található bármely segédanyagra.
10. Aktív 3. fokozatú (az NCI CTCAE 5.0-s verziója szerint) vagy magasabb vírusos, bakteriális vagy gombás fertőzés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 héten belül.
11. Előzetes Tagraxofusp vagy Pacritinib kezelés.
12. Perifériás vér vagy csontvelő blasztszám > 10%
13. Aktív graft versus host betegség (GVHD)

14. Korábban őssejtterápiában (SCT) részesült betegeknél – A beteg immunszuppresszív terápiában részesül.

    KIVÉTEL: alacsony dózisú prednizon (≤10 mg/nap) – a graft-versus-host betegség (GVHD) kezelésére vagy megelőzésére. Ha a beteg immunszuppresszív kezelést vagy profilaxist kapott a GVHD miatt, a kezelés(eke)t legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés előtt abba kell hagyni, és nem lehet bizonyíték a ≥ 2. fokozatú GVHD-re.

15. Egyéb, nem kontrollált aktív rosszindulatú daganat, amelyet a vizsgálatvezető határoz meg
16. A betegnek aktív rosszindulatú daganata és/vagy ráktörténete van, ami megzavarhatja a vizsgálati végpontok értékelését. A vizsgálatba való belépés előtt meg kell beszélni a szponzorral azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében (a belépéstől számított 2 éven belül) szerepelt a rák, és jelentős esélyük van a kiújulásra és/vagy a folyamatban lévő aktív rosszindulatú daganatokra. A következő daganatos diagnózissal rendelkező betegek jogosultak: nem melanóma bőrrák, carcinoma in situ, méhnyak intraepiteliális neoplázia, szerv által bezárt prosztatarák progresszív betegségre utaló jel nélkül.
17. A betegnek klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegsége van (pl. nem kontrollált vagy bármely New York Heart Association 2. osztályú vagy annál nagyobb pangásos szívelégtelenség, kontrollálatlan angina, szívizominfarktus anamnézisében, instabil angina vagy stroke a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül, kontrollálatlan magas vérnyomás vagy klinikailag jelentős, gyógyszeres kezeléssel nem kontrollált aritmiák).
18. Bármilyen gyomor-bélrendszeri vagy anyagcsere-betegség, amely megzavarhatja az orális gyógyszer felszívódását.
19. Pacritinib (PAC) vagy Tagraxofusp (TAG) korábbi kezelés.
20. A beteg tartósan 2-es fokozatú, klinikailag jelentős toxicitást mutat a korábbi kezelések során, beleértve a citotoxikus kemoterápiát, a célzott terápiákat, a biológiai terápiákat vagy az immunterápiákat, amelyeket nem lehet könnyen kontrollálni támogató intézkedésekkel (kivéve az alopeciát, hányingert és fáradtságot).
21. A betegnek nem kontrollált, klinikailag jelentős tüdőbetegsége van (pl. krónikus obstruktív tüdőbetegség, pulmonalis hypertonia), amely a Vizsgáló véleménye szerint a beteget jelentős kockázatnak tenné ki a tüdőszövődmények kialakulására a vizsgálat során.
22. A betegnek ismert vagy gyanított központi idegrendszeri betegsége van. A központi idegrendszeri betegség gyanúja esetén megfelelő képalkotó vizsgálattal és/vagy a cerebrospinális folyadék vizsgálatával ki kell zárni.

23. Jelenlegi szisztémás kezelés erős vagy közepes CYP3A4 inhibitorral vagy P450 induktorral.

    KIVÉTEL: Azok a betegek, akik a kezelés megkezdése előtti 14. napig (-14. nap) vagy 5. felezési idővel abbahagyják a kezelést, attól függően, hogy melyik a rövidebb.

24. A teljes dózisú véralvadásgátló és az aszpirintől eltérő thrombocyta-aggregáció ellenes terápia napi 81 mg alkalmazása a D1 előtti 14 napon belül.
25. Legutóbbi, provokálatlan ≥ 2-es fokozatú vérzés az 1. napot megelőző utolsó 3 hónapban.
26. Aktív kontrollálatlan hasmenés vagy gyulladásos bélbetegség (IBD)
27. Hepatitis A (HAV), hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), humán immunhiány vírus (HIV) ismert szeropozitívitása
28. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős vérzés szerepel, vagy véralvadásgátlót szednek
29. Mérsékelt (Child-Pugh B ) és súlyos (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeket nem vonnak be a vizsgálatba.
30. Azok a betegek, akiknek eGFR-értéke < 30 ml/perc, nem kerülnek felvételre