Combinación de tagraxofusp con pacritinib en pacientes con mielofibrosis intermedia-1 o superior, que han recibido tratamiento previo con inhibidores de JAK aprobados o en los que el tratamiento con inhibidores de JAK aprobados no es apropiado, está contraindicado o rechazado

Criterios de inclusión:

1. Capacidad del participante O Representante legalmente autorizado (LAR) para comprender este estudio y voluntad del participante o LAR de firmar un consentimiento informado por escrito.
2. El participante o LAR ha firmado un consentimiento informado antes de iniciar cualquier procedimiento o tratamiento específico del estudio.
3. El paciente puede cumplir con el cronograma de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
4. Hombres y mujeres de ≥ 18 años.
5. Estado de rendimiento ECOG 0 - 2 (Apéndice A).
6. Esperanza de vida > 6 meses.
7. El paciente cumple con los criterios de diagnóstico de MF de la OMS de 2016 y tiene una enfermedad IPSS/DIPSS/DIPSS-plus intermedio-II o de riesgo superior.
8. Pacientes que tienen indicaciones de tratamiento según el investigador o la elección del paciente, como esplenomegalia, >5 CM BCM o mTSS ≥ 8 o mTSS Prurito, sudores nocturnos o dolor de huesos ≥ 5 o citopenias significativas que incluyen Hgb <10 g/dl, recuento de plaquetas inferior de 75 k/UL

9. Pacientes tratados con un inhibidor de JAK durante >3 meses y:

   tuvo una respuesta inadecuada al tratamiento, es decir, una reducción <10 % del bazo mediante imágenes, o una reducción de menos del 25 % en la longitud del bazo en el examen físico o falta de control de los síntomas de MF que no es satisfactoria para el paciente. NOTA: Los participantes que tenían contraindicaciones para la terapia con el inhibidor de JAK aprobado, incluido el rechazo de la terapia por parte del sujeto, son elegibles.

10. Han transcurrido al menos 4 semanas entre la última dosis de cualquier tratamiento farmacológico dirigido por MF, incluidos hidroxiurea (HU), interferón o glucocorticosteroides. NOTA: Si el paciente recibe una dosis estable de glucocorticosteroides para otra indicación, se le permitirá participar en este estudio, Y los pacientes que reciben una dosis estable de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) pueden participar en el estudio.
11. El paciente no es elegible para un alo-SCT inmediato.

12. Función basal adecuada de órganos, corazón y riñón definida por:

    FEVI ≥ 50% por ECO dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio Sin anomalías clínicamente significativas en un ECG de 12 derivaciones y sin QTcF ≥ 480 ms Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL Albúmina sérica ≥ 3,2 g/dL (Nota: las infusiones de albúmina no no está permitido para permitir la elegibilidad) INR y PTT ≤ 1,5x LSN Suplemento de albúmina Antes de la primera dosis, el participante debe tener albúmina sérica ≥ a 3,2 g/dL.

    Nota: para cualquier participante con albúmina sérica ≤ a 4,0 g/dL, será aconsejable, pero a criterio del médico, administrar incrementos de 25 g de infusión de albúmina antes de la primera dosis.

    Bilirrubina total ≤ 4 x LSN AST y ALT ≤ 5 x LSN ANC ≥ 0,5 x 109/L PT o INR y PTT < = 1,5 x LSN

13. Si el paciente es una mujer en edad fértil (WOCBP), debe tener una prueba de embarazo en suero negativa no más de 7 días antes del inicio del tratamiento.

    (Nota: WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ooforectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica (definida como amenorrea ≥ 12 meses consecutivos; o mujeres que reciben terapia de reemplazo hormonal con suero documentado). nivel de hormona folículo estimulante ≥ 35 mUI/mL).

14. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar practicar la abstinencia sexual o utilizar los métodos anticonceptivos enumerados en la sección Potencial de fertilidad/Embarazo durante la participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización del terapia.

Criterio de exclusión:

1. Inscrito simultáneamente en cualquier ensayo clínico terapéutico.
2. Uso actual o previsto de otros agentes antineoplásicos o en investigación mientras participa en este estudio.
3. El paciente ha recibido tratamiento con quimioterapia, radiación de campo amplio o terapia biológica dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio.
4. El paciente recibió tratamiento con otro agente en investigación dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio.
5. Tiene diagnosticado una enfermedad psiquiátrica o se encuentra en una situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
6. Enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infección no controlada y coagulación intravascular diseminada.
7. Cualquier condición u otra contraindicación para la terapia que el investigador principal considere que coloca al sujeto en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidades.
8. Está embarazada o amamantando.
9. Tiene una reacción alérgica conocida a cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco del estudio.
10. Infección viral, bacteriana o fúngica activa de grado 3 (según NCI CTCAE, versión 5.0) o superior dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
11. Terapia previa con Tagraxofusp o Pacritinib.
12. Presencia de recuento de blastos en sangre periférica o médula ósea > 10%
13. Enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH)

14. Para pacientes que han recibido previamente terapia con células madre (SCT): el paciente está recibiendo terapia inmunosupresora.

    EXCEPCIÓN: prednisona en dosis bajas (≤10 mg/día) - para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Si el paciente ha estado en tratamiento inmunosupresor o profilaxis para la EICH, el tratamiento debe haberse interrumpido al menos 14 días antes del tratamiento del estudio y no debe haber evidencia de EICH de Grado ≥ 2.

15. Otras neoplasias malignas activas no controladas según lo determine el investigador principal
16. El paciente tiene antecedentes de cáncer y/o malignidad activa que pueden confundir la evaluación de los criterios de valoración del estudio. Los pacientes con antecedentes de cáncer (dentro de los 2 años posteriores al ingreso) con un potencial sustancial de recurrencia y/o malignidad activa en curso deben ser discutidos con el Patrocinador antes de ingresar al estudio. Son elegibles los pacientes con los siguientes diagnósticos neoplásicos: cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ, neoplasia intraepitelial cervical, cáncer de próstata confinado a órganos sin evidencia de enfermedad progresiva.
17. El paciente tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (p. ej. insuficiencia cardíaca congestiva no controlada o de clase 2 o superior de la New York Heart Association, angina no controlada, antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, hipertensión no controlada o arritmias clínicamente significativas no controladas con medicamentos).
18. Cualquier condición gastrointestinal o metabólica que pueda interferir con la absorción de medicamentos orales.
19. Terapia previa con Pacritinib (PAC) o Tagraxofusp (TAG).
20. El paciente tiene toxicidades clínicamente significativas persistentes de grado ≥ 2 debido a terapias anteriores, incluida la quimioterapia citotóxica, terapias dirigidas, terapias biológicas o inmunoterapias, que no se controlan fácilmente con medidas de apoyo (excluyendo alopecia, náuseas y fatiga).
21. El paciente tiene una enfermedad pulmonar no controlada y clínicamente significativa (p. ej. enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar) que en opinión del Investigador pondría al paciente en riesgo significativo de complicaciones pulmonares durante el estudio.
22. El paciente tiene enfermedad del sistema nervioso central (SNC) activa o sospechada. Si se sospecha, se debe descartar una enfermedad del SNC mediante imágenes pertinentes y/o un examen del líquido cefalorraquídeo.

23. Tratamiento sistémico actual con inhibidor potente o moderado de CYP3A4 o inductor de P450.

    EXCEPCIÓN: Pacientes que interrumpan este tratamiento antes del día 14 antes del inicio del tratamiento (día -14) o 5 vidas medias, lo que sea más corto.

24. Uso de anticoagulación en dosis completa y uso de terapia antiplaquetaria distinta de la aspirina 81 mg al día dentro de los 14 días anteriores al D1.
25. Sangrado reciente no provocado de grado ≥ 2 en los últimos 3 meses antes del Día 1.
26. Diarrea activa no controlada o enfermedad inflamatoria intestinal (EII)
27. Seropositividad conocida para hepatitis A (VHA), hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC), virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
28. Pacientes con antecedentes de hemorragia clínicamente significativa o que toman anticoagulantes.
29. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) no se inscribirán en el estudio.
30. No se inscribirán pacientes con eGFR <30 ml/min.