Kombination av Tagraxofusp med Pacritinib hos patienter med intermediär-1 eller högre myelofibros, som har haft tidigare terapi med de godkända JAK-hämmarna eller där terapi med de godkända JAK-hämmarna inte är lämplig, kontraindicerad eller avvisad

Inklusionskriterier:

1. Förmåga hos deltagare ELLER Legally Authorized Representative (LAR) att förstå denna studie, och deltagares eller LAR:s vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
2. Deltagaren eller LAR har undertecknat informerat samtycke innan eventuella studiespecifika procedurer eller behandling påbörjas.
3. Patienten kan följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.
4. Hanar och kvinnor är ≥ 18 år.
5. ECOG Performance Status 0 - 2 (Bilaga A).
6. Förväntad livslängd > 6 månader.
7. Patienten uppfyller 2016 WHO:s diagnostiska kriterier för MF och har en IPSS/DIPSS/DIPSS-plus intermediär-II eller högre risksjukdom.
8. Patienter som har indikationer för behandling per utredare eller patientens val, såsom splenomegali, >5 CM BCM eller mTSS ≥ 8 eller mTSS Klåda, nattliga svettningar eller skelettsmärta ≥ 5 eller Signifikanta cytopenier inklusive Hgb <10 g/dl, trombocytantal mindre än 75 k/UL

9. Patienter som behandlats med en JAK-hämmare i >3 månader och:

   hade otillräckligt svar på behandlingen, dvs < 10 % minskning av mjälten genom bildbehandling, eller mindre än 25 % minskning av mjältens längd vid fysisk undersökning eller bristande kontroll av MF-symtom som inte är tillfredsställande för patienten. OBS: Deltagare som hade kontraindikationer för behandling med den godkända JAK-hämmaren inklusive försökspersonens avslag på behandling är berättigade.

10. Minst 4 veckor har förflutit mellan den sista dosen av någon MF-riktad läkemedelsbehandling, inklusive hydroxiurea (HU), interferon eller glukokortikosteroider. OBS: Om patienten får en stabil dos av glukokortikosteroider för en annan indikation kommer de att tillåtas att delta i denna studie, OCH patienter på en stabil dos av erytropoes-stimulerande medel (ESA) tillåts delta i studien.
11. Patienten är inte berättigad till en omedelbar allo-SCT.

12. Adekvat baslinjefunktion för organ, hjärta och njurar enligt definitionen av:

    LVEF ≥ 50 % av ECHO inom 6 månader efter påbörjad studiebehandling Inga kliniskt signifikanta avvikelser på ett 12-avlednings-EKG och inget QTcF ≥ 480 msek Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL Serumalbumin ≥ 3,2 g/dL infusion av albumin (obs: inte tillåtet för att möjliggöra kvalificering) INR och PTT ≤ 1,5x ULN Albumintillägg Före den första dosen måste deltagaren ha serumalbumin ≥ till 3,2 g/dL.

    Notera - för alla deltagare med serumalbumin ≤ till 4,0 g/dL, kommer det att vara tillrådligt, men upp till läkarens bedömning, att administrera 25 g inkrement av albumininfusion före den första dosen.

    Totalt bilirubin ≤ 4x ULN AST och ALT ≤ 5 x ULN ANC ≥ 0,5 x 109/L PT eller INR och PTT < = 1,5 x ULN

13. Om patienten är en kvinna i fertil ålder (WOCBP), bör de ha ett negativt serumgraviditetstest senast 7 dagar innan behandlingen påbörjas.

    (Notera: WOCBP inkluderar alla kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller inte är postmenopausal (definierad som amenorré ≥ 12 månader i följd; eller kvinnor på hormonersättningsterapi med dokumenterat serum) follikelstimulerande hormonnivå ≥ 35 mIU/ml).

14. Kvinnor i fertil ålder och män med partner i fertil ålder måste gå med på att utöva sexuell avhållsamhet eller att använda de former av preventivmedel som anges i avsnittet Barnfödande potential/graviditet under hela studiedeltagandet och i 3 månader efter avslutad studie. terapi.

Exklusions kriterier:

1. Samtidigt inskriven i någon terapeutisk klinisk prövning
2. Aktuell eller förväntad användning av andra antineoplastiska eller undersökningsmedel under deltagande i denna studie.
3. Patienten har fått behandling med kemoterapi, bredfältsstrålning eller biologisk terapi inom 14 dagar efter studiestart.
4. Patienten har fått behandling med ett annat prövningsmedel inom 14 dagar från studiestart.
5. Diagnostiserats med en psykiatrisk sjukdom eller befinner sig i en social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
6. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, okontrollerad infektion, spridd intravaskulär koagulation.
7. Alla tillstånd eller andra kontraindikationer för terapi som av huvudforskaren bedöms utsätta patienten för en oacceptabelt hög risk för toxicitet.
8. Är gravid eller ammar.
9. Har en känd allergisk reaktion mot något hjälpämne som ingår i studieläkemedlets formulering.
10. Aktiv grad 3 (enligt NCI CTCAE, version 5.0) eller högre viral, bakteriell eller svampinfektion inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
11. Tidigare behandling med Tagraxofusp eller Pacritinib.
12. Förekomst av perifert blod eller benmärgsblastantal > 10 %
13. Active Graft kontra Host Disease (GVHD)

14. För patienter som tidigare har genomgått stamcellsterapi (SCT) - Patienten får immunsuppressiv behandling.

    UNDANTAG: lågdos prednison (≤10 mg/dag) - för behandling eller profylax av graft-versus-host-sjukdom (GVHD). Om patienten har varit på immunsuppressiv behandling eller profylax för GVHD, måste behandlingen/behandlingarna ha avbrutits minst 14 dagar före studiebehandlingen och det får inte finnas några tecken på Grad ≥ 2 GVHD.

15. Annan okontrollerad aktiv malignitet som fastställts av huvudforskaren
16. Patienten har en aktiv malignitet och/eller cancerhistoria som kan förvirra bedömningen av studiens effektmått. Patienter med tidigare cancerhistoria (inom 2 år efter inträde) med betydande potential för återfall och/eller pågående aktiv malignitet måste diskuteras med sponsorn innan studiestart. Patienter med följande neoplastiska diagnoser är berättigade: icke-melanom hudcancer, karcinom in situ, cervikal intraepitelial neoplasi, organsluten prostatacancer utan tecken på progressiv sjukdom.
17. Patienten har kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (t. okontrollerad eller någon New York Heart Association klass 2 eller högre kronisk hjärtsvikt, okontrollerad angina, historia av hjärtinfarkt, instabil angina eller stroke inom 6 månader före studiestart, okontrollerad hypertoni eller kliniskt signifikanta arytmier som inte kontrolleras av medicin).
18. Alla gastrointestinala eller metabola tillstånd som kan störa absorptionen av oral medicin.
19. Tidigare behandling med Pacritinib (PAC) eller Tagraxofusp (TAG).
20. Patienten har ihållande kliniskt signifikanta toxiciteter Grad ≥ 2 från tidigare terapier, inklusive cytotoxisk kemoterapi, riktade terapier, biologiska terapier eller immunterapier, som inte lätt kan kontrolleras av stödjande åtgärder (exklusive alopeci, illamående och trötthet).
21. Patienten har okontrollerad, kliniskt signifikant lungsjukdom (t. kronisk obstruktiv lungsjukdom, pulmonell hypertoni) som enligt utredarens åsikt skulle utsätta patienten för en betydande risk för lungkomplikationer under studien.
22. Patienten har känd aktiv eller misstänkt sjukdom i centrala nervsystemet (CNS). Vid misstanke bör CNS-sjukdom uteslutas med relevant bildbehandling och/eller undersökning av cerebrospinalvätska.

23. Nuvarande systemisk behandling med stark eller måttlig CYP3A4-hämmare eller P450-inducerare.

    UNDANTAG: Patienter som avbryter denna behandling dag 14 före behandlingsstart (dag -14) eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast.

24. Användning av fulldosantikoagulation och användning av annan trombocythämmande behandling än aspirin 81 mg dagligen inom 14 dagar före D1.
25. Nyligen oprovocerad blödning av grad ≥ 2 under de senaste 3 månaderna före dag 1.
26. Aktiv okontrollerad diarré eller inflammatorisk tarmsjukdom (IBD)
27. Känd seropositivitet för hepatit A (HAV), hepatit B (HBV), hepatit C (HCV), humant immunbristvirus (HIV)
28. Patienter med anamnes på kliniskt signifikanta blödningar eller på antikoagulantia
29. Patienter med måttlig (Child-Pugh B ) och svår (Child-Pugh C) nedsatt leverfunktion kommer inte att inkluderas i studien.
30. Patienter med eGFR < 30 ml/min kommer inte att registreras