Tagraxofuspin yhdistelmä pakritinibin kanssa potilailla, joilla on keskiaste 1 tai korkeampi myelofibroosi, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa hyväksytyillä JAK-estäjillä tai joissa hoito hyväksytyillä JAK-estäjillä ei ole tarkoituksenmukaista, vasta-aiheista tai hylätty

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujan TAI laillisesti valtuutetun edustajan (LAR) kyky ymmärtää tämä tutkimus ja osallistujan tai LAR:n halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus.
2. Osallistuja tai LAR on allekirjoittanut tietoon perustuvan suostumuksen ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden tai hoidon aloittamista.
3. Potilas pystyy noudattamaan opintokäyntiaikataulua ja muita protokollan vaatimuksia.
4. Miesten ja naisten ikä ≥ 18 vuotta.
5. ECOG-suorituskykytila ​​0 - 2 (Liite A).
6. Elinajanodote > 6 kuukautta.
7. Potilas täyttää vuoden 2016 WHO:n MF-diagnostiset kriteerit ja hänellä on IPSS/DIPSS/DIPSS-plus keskiaste II tai korkeamman riskin sairaus.
8. Potilaat, joilla on indikaatioita hoitoon tutkijan tai potilaan valinnan mukaan, kuten splenomegalia, >5 CM BCM tai mTSS ≥ 8 tai mTSS Kutina, yöhikoilu tai luukipu ≥ 5 tai Merkittävät sytopeniat mukaan lukien Hgb <10 g/dl, verihiutaleiden määrä vähemmän yli 75 k/UL

9. Potilaat, joita on hoidettu JAK-estäjillä yli 3 kuukautta ja:

   heillä oli riittämätön vaste hoitoon, ts. pernan pieneneminen < 10 % kuvantamisen perusteella, tai alle 25 % pernan pituus fyysisessä tutkimuksessa tai MF-oireiden hallinnan puute, joka ei ole potilasta tyydyttävä. HUOMAA: Osallistujat, joilla oli vasta-aihe hoitoon hyväksytyllä JAK-estäjällä, mukaan lukien koehenkilön hoidon kieltäytyminen, ovat kelpoisia.

10. Kaikkien MF-ohjattujen lääkehoitojen, mukaan lukien hydroksiurea (HU), interferoni tai glukokortikosteroidit, viimeisen annoksen välillä on kulunut vähintään 4 viikkoa. HUOMAA: Jos potilas saa vakaata glukokortikosteroidiannosta toista käyttöaihetta varten, hänet sallitaan tähän tutkimukseen, JA potilaat, jotka saavat vakaan annoksen erytropoieesia stimuloivia aineita (ESA), voivat osallistua tutkimukseen.
11. Potilas ei ole oikeutettu välittömään allo-SCT:hen.

12. Riittävä lähtötason elinten, sydämen ja munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:

    LVEF ≥ 50 % ECHO:lla 6 kuukauden sisällä tutkimushoidon aloittamisesta Ei kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia 12-kytkentäisessä EKG:ssä, eikä QTcF ≥ 480 msek Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl Seerumin albumiini ≥ 3,2 g/dl infuusiona ei saa mahdollistaa kelpoisuutta) INR ja PTT ≤ 1,5x ULN Albumiinilisäys Ennen ensimmäistä annosta osallistujan seerumin albumiinin on oltava ≥ 3,2 g/dl.

    Huomautus – kaikille osallistujille, joiden seerumin albumiini on ≤ 4,0 g/dl, on suositeltavaa, mutta lääkärin harkinnan mukaan antaa albumiini-infuusiota 25 g:n erissä ennen ensimmäistä annosta.

    Kokonaisbilirubiini ≤ 4 x ULN AST ja ALT ≤ 5 x ULN ANC ≥ 0,5 x 109/L PT tai INR ja PTT < = 1,5 x ULN

13. Jos potilas on hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), hänelle tulee tehdä negatiivinen seerumin raskaustesti enintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista.

    (Huomaa: WOCBP:hen kuuluvat kaikki naiset, joilla on ollut kuukautiset ja joille ei ole tehty onnistunutta sterilointia (kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohtimien ligaation tai molemminpuolinen munanpoisto) tai jotka eivät ole postmenopausaalisessa (määritelty kuukautiskierroksi ≥ 12 kuukautta peräkkäin); tai naiset, jotka saavat hormonikorvaushoitoa dokumentoidun seerumin kanssa follikkelia stimuloivan hormonin taso ≥ 35 mIU/ml).

14. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, joiden kumppani on hedelmällisessä iässä oleva puoliso, on suostuttava harjoittamaan seksuaalista pidättymistä tai käyttämään jaksossa "Tulevaisuus/raskaus" lueteltuja ehkäisymuotoja tutkimukseen osallistumisen ajan ja 3 kuukauden ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen. terapiaa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Samanaikaisesti mukana mihin tahansa terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen
2. Muiden antineoplastisten tai tutkimusaineiden nykyinen tai ennakoitu käyttö osallistuessaan tähän tutkimukseen.
3. Potilas on saanut kemoterapiaa, laajakenttäsäteilyä tai biologista hoitoa 14 päivän kuluessa tutkimukseen saapumisesta.
4. Potilas on saanut hoitoa toisella tutkimusaineella 14 päivän kuluessa tutkimukseen saapumisesta.
5. Hänellä on diagnosoitu psykiatrinen sairaus tai sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista.
6. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon infektio, disseminoitu intravaskulaarinen koagulaatio.
7. Mikä tahansa tila tai muu hoidon vasta-aihe, jonka päätutkija katsoo aiheuttavan koehenkilölle liian suuren toksisuuden riskin.
8. On raskaana tai imettää.
9. Hänellä on tunnettu allerginen reaktio jollekin tutkimuslääkeformulaation sisältämälle apuaineelle.
10. Aktiivinen aste 3 (NCI CTCAE, versio 5.0) tai korkeampi virus-, bakteeri- tai sieni-infektio 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
11. Aiempi hoito Tagraxofusp- tai Pacritinib-valmisteella.
12. Perifeerisen veren tai luuytimen blastimäärä > 10 %
13. Aktiivinen siirrännäis vastaan ​​isäntätauti (GVHD)

14. Potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet kantasoluhoitoa (SCT) - Potilas saa immunosuppressiivista hoitoa.

    POIKKEUS: pieniannoksinen prednisoni (≤10 mg/vrk) - siirrännäis-isäntätaudin (GVHD) hoitoon tai ennaltaehkäisyyn. Jos potilas on saanut immunosuppressiivista hoitoa tai profylaksia GVHD:n vuoksi, hoito(t) on lopetettava vähintään 14 päivää ennen tutkimushoitoa, eikä asteen ≥ 2 GVHD:stä saa olla näyttöä.

15. Muu hallitsematon aktiivinen maligniteetti päätutkijan määrittämänä
16. Potilaalla on aktiivinen pahanlaatuinen kasvain ja/tai syöpähistoria, mikä saattaa hämmentää tutkimuksen päätepisteiden arviointia. Potilaista, joilla on aiempi syöpähistoria (2 vuoden sisällä osallistumisesta), joilla on huomattava uusiutuminen ja/tai käynnissä oleva aktiivinen pahanlaatuisuus, on keskusteltava sponsorin kanssa ennen tutkimukseen tuloa. Potilaat, joilla on seuraavat kasvaindiagnoosit, ovat kelvollisia: ei-melanooma-ihosyöpä, karsinooma in situ, kohdunkaulan intraepiteliaalinen neoplasia, elimissä oleva eturauhassyöpä, jossa ei ole merkkejä etenemisestä.
17. Potilaalla on kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (esim. kontrolloimaton tai mikä tahansa New York Heart Associationin luokan 2 tai suurempi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon angina pectoris, sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai aivohalvaus 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa, hallitsematon verenpainetauti tai kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä).
18. Mikä tahansa maha-suolikanavan tai aineenvaihdunnan sairaus, joka voi häiritä suun kautta otettavan lääkkeen imeytymistä.
19. Aiempi hoito pacritinibillä (PAC) tai Tagraxofuspilla (TAG).
20. Potilaalla on pysyviä kliinisesti merkittäviä ≥ 2 toksisuuksia aikaisemmista hoidoista, mukaan lukien sytotoksinen kemoterapia, kohdennetut hoidot, biologiset hoidot tai immunoterapiat, joita ei voida helposti hallita tukitoimenpiteillä (pois lukien hiustenlähtö, pahoinvointi ja väsymys).
21. Potilaalla on hallitsematon, kliinisesti merkittävä keuhkosairaus (esim. krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, keuhkoverenpainetauti), jotka tutkijan mielestä asettaisivat potilaalle merkittävän riskin keuhkokomplikaatioille tutkimuksen aikana.
22. Potilaalla on tiedossa aktiivinen tai epäilty keskushermostosairaus. Jos epäillään, keskushermostosairaus on suljettava pois asianmukaisella kuvantamisella ja/tai aivo-selkäydinnesteen tutkimuksella.

23. Nykyinen systeeminen hoito vahvalla tai kohtalaisella CYP3A4-estäjillä tai P450-induktorilla.

    POIKKEUS: Potilaat, jotka lopettavat tämän hoidon 14 päivää ennen hoidon aloittamista (päivä -14) tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi.

24. Täyden annoksen antikoagulanttihoito ja muun verihiutaleiden vastaisen hoidon kuin aspiriinin käyttö 81 mg päivässä 14 päivän aikana ennen päivää 1.
25. Äskettäinen provosoimaton asteen ≥ 2 verenvuoto viimeisen 3 kuukauden aikana ennen päivää 1.
26. Aktiivinen hallitsematon ripuli tai tulehduksellinen suolistosairaus (IBD)
27. Tunnettu seropositiivisuus hepatiitti A (HAV), hepatiitti B (HBV), hepatiitti C (HCV), ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen
28. Potilaat, joilla on ollut kliinisesti merkittävää verenvuotoa tai jotka käyttävät antikoagulantteja
29. Potilaita, joilla on kohtalainen (Child-Pugh B ) ja vaikea (Child-Pugh C) maksan vajaatoiminta, ei oteta mukaan tutkimukseen.
30. Potilaita, joiden eGFR < 30 ml/min, ei oteta mukaan