Un estudio para evaluar U3-1402 en sujetos con cáncer colorrectal avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• El participante ha proporcionado su consentimiento informado por escrito antes del inicio de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Participantes ≥18 años (siga los requisitos reglamentarios locales si la edad legal de consentimiento para participar en el estudio es >18 años).
• Confirmación patológica/histológica de adenocarcinoma de colon o recto avanzado o metastásico.

• Debe ser resistente, refractario o intolerante a al menos 2 líneas previas de terapia sistémica, que deben incluir todos los siguientes agentes:

  • Fluoropirimidina
  • irinotecán
  • Agentes de platino (por ejemplo, oxaliplatino)
  • Un agente anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), si está clínicamente indicado
  • Un agente anti-VEGF, si está clínicamente indicado (p. ej., bevacizumab)
  • Un inhibidor del punto de control inmunitario (p. ej., estado alto de inestabilidad de microsatélites [MSI-H])
  • Un inhibidor de BRAF, si está clínicamente indicado (p. ej., BRAF V600E positivo)
• Tiene al menos 1 lesión medible confirmada por revisión central independiente ciega (BICR) según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) Versión (v) 1.1.

• Dispuesto a proporcionar una biopsia tumoral previa al tratamiento requerida y una muestra de tejido de archivo adicional para la evaluación de los niveles de expresión de HER3 mediante inmunohistoquímica y biomarcadores exploratorios, definidos como:

  1. Biopsia tumoral previa al tratamiento. Los participantes pueden estar exentos del requisito de proporcionar una biopsia tumoral previa al tratamiento si el tejido tumoral de archivo se recolectó dentro de los 3 meses posteriores a la detección durante o después del último tratamiento contra el cáncer anterior y es en cantidad suficiente (2 núcleos o 20 portaobjetos con tumor adecuado). contenido de tejido).
  2. Una muestra de tejido de archivo adicional recolectada más de 3 meses antes de la selección debe estar disponible y en cantidad suficiente, como se definió anteriormente, en el momento de la selección. Si no se dispone de una muestra de tejido de archivo (recolectada más de 3 meses antes de la selección), se puede incluir un sujeto siempre que se obtenga la biopsia del tumor previa al tratamiento y después de la discusión y el acuerdo del Patrocinador (Monitor médico o designado).
  3. Consentimiento para proporcionar una biopsia del tumor durante el tratamiento. Cuando se hayan recolectado al menos 10 biopsias de tumores de tratamiento, el Patrocinador proporcionará una notificación por escrito de un cambio en el requisito.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 o 1.
• Esperanza de vida ≥3 meses.

• Tiene una reserva adecuada de médula ósea y función orgánica al inicio del estudio según los datos de laboratorio locales definidos de la siguiente manera dentro de los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1:

  • Recuento de plaquetas: ≥100 000/mm^3 o ≥100 × 10^9/L (no se permiten transfusiones de plaquetas hasta 14 días antes del Día 1 del Ciclo 1 para cumplir con los requisitos)
  • Hemoglobina: ≥9,0 g/dL (se permite transfusión y/o soporte de factor de crecimiento)
  • Recuento absoluto de neutrófilos: ≥1500/mm^3 o ≥1,5 × 10^9/L
  • Creatinina sérica (SCr) O aclaramiento de creatinina (CrCl): SCr ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN), O CrCl ≥ 30 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault o CrCl medido; solo se requiere confirmación de CrCl cuando la creatinina es >1,5 × LSN
  • Alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa: ≤3 × ULN (si hay metástasis hepáticas, ≤5 × ULN)
  • Bilirrubina total: ≤1,5 ​​× LSN si no hay metástasis hepáticas (
  • Albúmina sérica: ≥2,5 g/dL
  • Tiempo de protrombina (PT) o PT-índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) / tiempo de tromboplastina parcial (PTT): ≤1,5 ​​× ULN excepto para sujetos con anticoagulantes derivados de la cumarina u otra terapia anticoagulante similar, que deben tener PT-INR dentro del rango terapéutico según lo considere apropiado el investigador

Criterio de exclusión:

• Cualquier antecedente de enfermedad pulmonar intersticial (incluida la fibrosis pulmonar o la neumonitis por radiación), tiene enfermedad pulmonar intersticial actual (ILD) o se sospecha que tiene dicha enfermedad según las imágenes durante la detección.

• Compromiso pulmonar clínicamente grave (basado en la evaluación del investigador) como resultado de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, entre otras:

  1. cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. ej., embolia pulmonar, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural)

  2. cualquier trastorno autoinmunitario, del tejido conjuntivo o inflamatorio con afectación pulmonar (p. ej., artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis)

     • O neumonectomía completa previa.
• Está recibiendo corticosteroides sistémicos crónicos en dosis de >10 mg de prednisona o actividad antiinflamatoria equivalente o cualquier forma de terapia inmunosupresora antes del Día 1 del Ciclo 1. Los participantes que requieren el uso de broncodilatadores, esteroides inhalados o tópicos, o inyecciones locales de esteroides pueden incluirse en el estudio.
• Evidencia de enfermedad leptomeníngea.
• Evidencia de compresión de la médula espinal clínicamente activa o metástasis cerebrales

• Período de lavado inadecuado antes del Día 1 del Ciclo 1 de U3-1402:

  1. Radioterapia de todo el cerebro
  2. Cualquier quimioterapia citotóxica, agente en investigación u otro(s) medicamento(s) contra el cáncer de un régimen de tratamiento contra el cáncer o estudio clínico anterior
  3. Anticuerpos monoclonales distintos de los inhibidores de puntos de control inmunitarios, como bevacizumab (anti-VEGF) y cetuximab (anti-EGFR)
  4. Terapia con inhibidores del punto de control inmunitario
  5. Cirugía mayor (excluyendo colocación de acceso vascular)
  6. Tratamiento de radioterapia a >30% de la médula ósea o con un amplio campo de radiación
  7. Cloroquina/hidroxicloroquina ≤14 días.
• Tratamiento previo con un anticuerpo anti-HER3 y/o conjugado de anticuerpo y fármaco (ADC) que consta de un derivado de exatecán que es cualquier inhibidor de la topoisomerasa I (p. ej., trastuzumab deruxtecán).
• Tiene toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (diferentes a la alopecia) aún no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) v5.0 Grado ≤1 o base.
• Tuvo neoplasias malignas primarias distintas del CCR dentro de los 3 años anteriores al Día 1 del Ciclo 1, excepto cáncer de piel no melanoma resecado adecuadamente, enfermedad in situ tratada de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa.
• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa antes del Día 1 del Ciclo 1.

• Infección conocida por hepatitis B y/o hepatitis C, como aquellos con evidencia serológica de infección viral dentro de los 28 días del ciclo 1, día 1.

  1. Los participantes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) pasada o resuelta son elegibles si:

     • Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativo y anticuerpo central de hepatitis B (anti-HBc) positivo; O
     • Se ha documentado que la carga viral de ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB y HBsAg positivo es ≤2000 UI/mL en ausencia de terapia antiviral y durante las 12 semanas previas a la evaluación de la carga viral con valores normales de transaminasas (en ausencia de enfermedad hepática). metástasis); O
     • Se ha documentado que la carga viral de ADN del VHB y HBsAg positivo es ≤2000 UI/mL en ausencia de terapia antiviral y durante las 12 semanas previas a la evaluación de la carga viral para participantes con metástasis hepática y transaminasas anormales como resultado de AST/ alternativa
  2. Los participantes con antecedentes de infección por hepatitis C serán elegibles para la inscripción solo si se documenta que la carga viral de acuerdo con los estándares locales de detección está por debajo del nivel de detección en ausencia de terapia antiviral durante las 12 semanas anteriores (es decir, respuesta viral de acuerdo con la etiqueta del producto local, pero no menos de 12 semanas, lo que sea más largo).
• Participante con cualquier infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (incluyendo diátesis hemorrágica activa, infección activa), enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales, factores geográficos, abuso de sustancias u otros factores que, en opinión del investigador, hacen que no sea deseable que el participante participe en el estudio o lo que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.