Farmacocinética, seguridad y eficacia de la formulación de gránulos de selumetinib en niños de ≥1 a (SPRINKLE)

Criterios de inclusión:

1. Participantes masculinos y femeninos de ≥ 1 a < 7 años de edad en el momento en que su representante legalmente autorizado (padre o tutor) firme el consentimiento informado.
2. Todos los participantes del estudio deben ser diagnosticados con NF1 con NP inoperable sintomática como se define en el protocolo.
3. Los participantes deben tener al menos un PN medible, definido como un PN de al menos 3 cm medido en una dimensión, que se puede ver en al menos 3 cortes de imágenes y tiene un contorno razonablemente bien definido. Los participantes que se han sometido a cirugía para la resección de una NP son elegibles siempre que la NP se haya resecado de forma incompleta y sea medible. La NP diana se definirá como la NP clínicamente más relevante, que es sintomática, inoperable y medible mediante análisis de resonancia magnética volumétrica.
4. Estado funcional: los participantes deben tener un rendimiento Lansky de ≥ 70, excepto en los participantes que están en silla de ruedas o tienen movilidad limitada secundaria a la necesidad de asistencia respiratoria mecánica (como una NP en las vías respiratorias que requiere traqueotomía o presión positiva continua en las vías respiratorias) que deben tener un Lansky rendimiento de ≥ 40.
5. Los participantes deben tener un BSA ≥ 0,4 y ≤ 1,09 m2 al ingresar al estudio (fecha de la firma de la ICF).
6. Provisión obligatoria de consentimiento para el estudio firmado y fechado por el representante legalmente autorizado de un participante (padre o tutor) junto con el formulario de asentimiento pediátrico, si corresponde.

Criterio de exclusión:

1. Participantes con glioma maligno confirmado o sospechado o MPNST. Se permiten participantes con glioma de bajo grado (incluido el glioma óptico) que no requieren tratamiento sistémico.
2. Antecedentes de malignidad excepto por tratamiento de malignidad con intención curativa sin enfermedad activa conocida ≥ 2 años antes de la primera dosis de la intervención del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
3. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedad gastrointestinal crónica, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción, distribución, metabolismo o excreción adecuados de selumetinib.
4. Una enfermedad potencialmente mortal, una afección médica, una disfunción de un sistema orgánico o un hallazgo de laboratorio que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del participante, interferir con la absorción o el metabolismo de selumetinib o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
5. Participantes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa según se define en el protocolo.
6. Pruebas de función hepática: Bilirrubina > 1,5 × LSN para la edad con excepción de aquellos con síndrome de Gilbert (≥ 3 × LSN) o AST/ALT > 2 × LSN.
7. Función renal: aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular de radioisótopos < 60 ml/min/1,73 m2 o creatinina sérica > 0,8 mg/dL (para participantes de ≥ 1 a < 4 años) o > 1,0 mg/dL (para participantes de ≥ 4 años).
8. Participantes con hallazgos/condición oftalmológica como se indica en el protocolo.
9. Tiene alguna toxicidad crónica no resuelta con CTCAE Grado ≥ 2 que está asociada con una terapia previa para NF1-PN (excepto cambios en el cabello como alopecia o aclaramiento del cabello)
10. Los participantes que han sido tratados previamente con un MEKi (incluido selumetinib) y han tenido progresión de la enfermedad, o debido a la toxicidad han interrumpido el tratamiento y/o requirieron una reducción de la dosis.
11. Tener una función hematológica inadecuada definida como: Un recuento absoluto de neutrófilos < 1500/μL o Hemoglobina < 9 g/dL o Plaquetas <100 000/μL o Haber recibido una transfusión (de glóbulos rojos u otros productos derivados de la sangre) dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio (fecha de la firma del ICF).
12. Haber recibido o está recibiendo un IMP u otro tratamiento diana sistémico NF1-PN (incluido MEKi) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, o dentro de un período durante el cual el tratamiento diana IMP o NP sistémica no ha sido eliminado del cuerpo (por ejemplo, un período de 5 'vidas medias'), lo que sea más largo.
13. Ha recibido radioterapia en las 6 semanas anteriores al inicio de la intervención del estudio o cualquier radioterapia previa dirigida a la NP objetivo o no objetivo.
14. Recibir suplementos a base de hierbas o medicamentos que se sabe que son inhibidores potentes o moderados de las enzimas CYP3A4 y CYP2C19 o inductores de la enzima CYP3A4, a menos que dichos productos puedan interrumpirse de forma segura al menos 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de estudio de medicación.
15. Incapacidad para someterse a una resonancia magnética y/o contraindicación para exámenes de resonancia magnética. Prótesis o aparatos ortopédicos o dentales que podrían interferir con el análisis volumétrico de la PN diana en la resonancia magnética.