Farmakokinetik, sikkerhed og effektivitet af Selumetinib granulatformuleringen hos børn i alderen ≥1 til (SPRINKLE)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige og kvindelige deltagere i alderen ≥ 1 til < 7 år på det tidspunkt, hvor deres lovligt autoriserede repræsentant (forælder eller værge) underskriver det informerede samtykke.
2. Alle undersøgelsesdeltagere skal diagnosticeres med NF1 med symptomatisk inoperabel PN som defineret i protokollen.
3. Deltagerne skal have mindst én målbar PN, defineret som en PN på mindst 3 cm målt i én dimension, som kan ses på mindst 3 billeddannende skiver og har en rimelig veldefineret kontur. Deltagere, der har gennemgået en operation for resektion af en PN, er berettigede, forudsat at PN var ufuldstændigt resekeret og er målbar. Mål-PN vil blive defineret som den klinisk mest relevante PN, som er symptomatisk, inoperabel og målbar ved volumetrisk MR-analyse.
4. Præstationsstatus: Deltagerne skal have en Lansky-præstation på ≥ 70 undtagen hos deltagere, der er kørestolsbundne eller har begrænset mobilitet sekundært til et behov for mekanisk vejrtrækningsstøtte (såsom en luftvejs-PN, der kræver trakeostomi eller kontinuerligt positivt luftvejstryk), som skal have en Lansky ydeevne på ≥ 40.
5. Deltagerne skal have en BSA ≥ 0,4 og ≤ 1,09 m2 ved studiestart (dato for ICF-signatur).
6. Obligatorisk afgivelse af samtykke til undersøgelsen underskrevet og dateret af en deltagers juridisk autoriserede repræsentant (forælder eller værge) sammen med den pædiatriske samtykkeformular, hvis det er relevant.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere med bekræftet eller mistænkt malignt gliom eller MPNST. Deltagere med lavgradigt gliom (inklusive optisk gliom), der ikke kræver systemisk terapi, er tilladt.
2. Anamnese med malignitet bortset fra malignitetsbehandling med kurativ hensigt uden kendt aktiv sygdom ≥ 2 år før den første dosis af undersøgelsesintervention og med lav potentiel risiko for tilbagefald.
3. Refraktær kvalme og opkastning, kronisk gastrointestinal sygdom, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af selumetinib.
4. En livstruende sygdom, medicinsk tilstand, organsystemdysfunktion eller laboratoriefund, som efter investigators mening kunne kompromittere deltagerens sikkerhed, interferere med absorptionen eller metabolismen af ​​selumetinib eller sætte undersøgelsens resultater i unødig risiko.
5. Deltagere med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom som defineret i protokollen.
6. Leverfunktionstest: Bilirubin > 1,5 × ULN for alder med undtagelse af dem med Gilbert syndrom (≥ 3 × ULN) eller ASAT/ALT > 2 × ULN.
7. Nyrefunktion: Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed < 60 ml/min/1,73 m2 eller serumkreatinin > 0,8 mg/dL (for deltagere i alderen ≥ 1 til < 4 år) eller > 1,0 mg/dL (for deltagere i alderen ≥ 4 år).
8. Deltagere med oftalmologiske fund/tilstand som anført i protokollen.
9. Har nogen uafklaret kronisk toksicitet med CTCAE Grade ≥ 2, som er forbundet med tidligere behandling for NF1-PN (undtagen hårforandringer såsom alopeci eller hårblegning)
10. Deltagere, der tidligere er blevet behandlet med en MEKi (inklusive selumetinib) og har haft sygdomsprogression, eller på grund af toksicitet, har enten afbrudt behandlingen og/eller krævet en dosisreduktion.
11. Har utilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret som: Et absolut neutrofiltal < 1500/μL eller Hæmoglobin < 9g/dL eller Blodplader <100.000/μL eller Har haft en transfusion (af røde blodlegemer eller andre blodafledte produkter) inden for de 28 dage før studiestart (dato for ICF underskrift).
12. Har modtaget eller modtager en IMP eller anden systemisk NF1-PN-målbehandling (inklusive MEKi) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention, eller inden for en periode, hvor IMP- eller systemisk PN-målbehandlingen ikke er blevet fjernet fra krop (f.eks. en periode på 5 'halveringstider'), alt efter hvad der er længst.
13. Har modtaget strålebehandling i de 6 uger før start af undersøgelsesintervention eller enhver tidligere strålebehandling rettet mod målet eller ikke-mål PN.
14. Modtagelse af naturlægemidler eller medicin, der vides at være stærke eller moderate hæmmere af CYP3A4- og CYP2C19-enzymer eller inducere af CYP3A4-enzymet, medmindre sådanne produkter sikkert kan seponeres mindst 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af studere medicin.
15. Manglende evne til at gennemgå MR og/eller kontraindikation for MR-undersøgelser. Proteser eller ortopædiske eller tandbøjler, der ville interferere med volumetrisk analyse af mål-PN på MR.