Farmakokinetika, bezpečnost a účinnost formulace granulátu selumetinibu u dětí ve věku ≥1 až (SPRINKLE)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 1 až < 7 let v době, kdy jejich zákonný zástupce (rodič nebo opatrovník) podepíše informovaný souhlas.
2. Všem účastníkům studie musí být diagnostikována NF1 se symptomatickou inoperabilní PN, jak je definováno v protokolu.
3. Účastníci musí mít alespoň jeden měřitelný PN, definovaný jako PN o velikosti alespoň 3 cm měřený v jednom rozměru, který lze vidět alespoň na 3 řezech obrazu a má přiměřeně dobře definovaný obrys. Účastníci, kteří podstoupili operaci pro resekci PN, jsou způsobilí za předpokladu, že PN byla neúplně resekována a je měřitelná. Cílová PN bude definována jako klinicky nejvýznamnější PN, která je symptomatická, neoperovatelná a měřitelná volumetrickou MRI analýzou.
4. Výkonnostní stav: Účastníci musí mít Lanskyho výkon ≥ 70 s výjimkou účastníků, kteří jsou upoutáni na invalidní vozík nebo mají omezenou pohyblivost v důsledku potřeby mechanické podpory dýchání (jako je PN dýchacích cest vyžadující tracheostomii nebo trvalý pozitivní tlak v dýchacích cestách), kteří musí mít Lansky výkon ≥ 40.
5. Účastníci musí mít BSA ≥ 0,4 a ≤ 1,09 m2 při vstupu do studie (datum podpisu ICF).
6. Povinné poskytnutí souhlasu se studií podepsaného a datovaného zákonným zástupcem účastníka (rodičem nebo opatrovníkem) spolu s formulářem pediatrického souhlasu, je-li to relevantní.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci s potvrzeným nebo suspektním maligním gliomem nebo MPNST. Jsou povoleni účastníci s gliomem nízkého stupně (včetně gliomu zrakového nervu), kteří nevyžadují systémovou léčbu.
2. Malignita v anamnéze s výjimkou léčby malignity s kurativním záměrem bez známého aktivního onemocnění ≥ 2 roky před první dávkou studijní intervence as nízkým potenciálním rizikem recidivy.
3. Refrakterní nauzea a zvracení, chronické gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by znemožnila adekvátní absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování selumetinibu.
4. Život ohrožující onemocnění, zdravotní stav, dysfunkce orgánového systému nebo laboratorní nález, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit bezpečnost účastníka, narušit absorpci nebo metabolismus selumetinibu nebo nepřiměřeně ohrozit výsledky studie.
5. Účastníci s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, jak je definováno v protokolu.
6. Jaterní funkční testy: Bilirubin > 1,5 × ULN pro věk s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem (≥ 3 × ULN) nebo AST/ALT > 2 × ULN.
7. Renální funkce: Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů < 60 ml/min/1,73 m2 nebo Sérový kreatinin > 0,8 mg/dl (pro účastníky ve věku ≥ 1 až < 4 roky) nebo > 1,0 mg/dl (pro účastníky ve věku ≥ 4 roky).
8. Účastníci s oftalmologickým nálezem/stavem uvedeným v protokolu.
9. Máte jakoukoli nevyřešenou chronickou toxicitu se stupněm CTCAE ≥ 2, která je spojena s předchozí léčbou NF1-PN (kromě změn vlasů, jako je alopecie nebo zesvětlení vlasů)
10. Účastníci, kteří byli dříve léčeni MEKi (včetně selumetinibu) a měli progresi onemocnění nebo v důsledku toxicity, buď přerušili léčbu a/nebo požadovali snížení dávky.
11. Mít nedostatečnou hematologickou funkci definovanou jako: Absolutní počet neutrofilů < 1500/μl nebo hemoglobin < 9 g/dl nebo krevní destičky < 100 000/μl nebo měl jste transfuzi (červených krvinek nebo jiných krevních derivátů) během 28 dnů před vstupem do studie (datum podpisu ICF).
12. Dostali nebo dostávají IMP nebo jinou systémovou cílovou léčbu NF1-PN (včetně MEKi) během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence nebo během období, během kterého nebyla IMP nebo systémová cílová léčba PN odstraněna z těla (např. období 5 „poločasů“), podle toho, co je delší.
13. Absolvoval radioterapii během 6 týdnů před zahájením studijní intervence nebo jakoukoli předchozí radioterapii zaměřenou na cílovou nebo necílovou PN.
14. Přijímání bylinných doplňků nebo léků, o kterých je známo, že jsou silnými nebo středně silnými inhibitory enzymů CYP3A4 a CYP2C19 nebo induktory enzymu CYP3A4, pokud takové přípravky nelze bezpečně vysadit alespoň 14 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovat léky.
15. Neschopnost podstoupit MRI a/nebo kontraindikace vyšetření MRI. Protéza nebo ortopedická nebo zubní rovnátka, která by interferovala s volumetrickou analýzou cílové PN na MRI.