Фармакокинетика, безопасность и эффективность гранулированной формы селуметиниба у детей в возрасте от ≥1 до (SPRINKLE)

Критерии включения:

1. Участники мужского и женского пола в возрасте от ≥ 1 до < 7 лет на момент подписания их законным представителем (родителем или опекуном) информированного согласия.
2. У всех участников исследования должен быть диагностирован NF1 с симптоматической неоперабельной PN, как определено в протоколе.
3. Участники должны иметь по крайней мере одно измеримое PN, определяемое как PN не менее 3 см, измеренное в одном измерении, которое можно увидеть как минимум на 3 срезах изображений и иметь достаточно четко определенный контур. Участники, перенесшие операцию по удалению PN, имеют право на участие при условии, что PN было не полностью удалено и поддается измерению. Целевое PN будет определяться как клинически наиболее значимое PN, которое является симптоматическим, неоперабельным и поддается измерению с помощью объемного МРТ-анализа.
4. Статус работоспособности: участники должны иметь показатель Лански ≥ 70, за исключением участников, которые прикованы к инвалидной коляске или имеют ограниченную подвижность вследствие потребности в механической поддержке дыхания (например, ПП дыхательных путей, требующее трахеостомии или постоянного положительного давления в дыхательных путях), которые должны иметь Лански производительность ≥ 40.
5. Участники должны иметь BSA ≥ 0,4 и ≤ 1,09 м2 на момент начала исследования (дата подписи ICF).
6. Обязательное предоставление согласия на исследование, подписанное и датированное законным представителем участника (родителем или опекуном) вместе с педиатрической формой согласия, если применимо.

Критерий исключения:

1. Участники с подтвержденной или подозреваемой злокачественной глиомой или MPNST. Допускаются участники с глиомой низкой степени злокачественности (включая глиому зрительного нерва), не требующие системной терапии.
2. Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением лечения злокачественных новообразований с лечебной целью при отсутствии известного активного заболевания за ≥ 2 лет до первой дозы исследуемого вмешательства и с низким потенциальным риском рецидива.
3. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, невозможность проглотить лекарственный препарат или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию, распределению, метаболизму или выведению селуметиниба.
4. Опасное для жизни заболевание, состояние здоровья, дисфункция системы органов или результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность участника, повлиять на всасывание или метаболизм селенутиниба или поставить результаты исследования под неоправданный риск.
5. Участники с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием, как определено в протоколе.
6. Функциональные пробы печени: билирубин > 1,5 × ВГН для данного возраста, за исключением пациентов с синдромом Жильбера (≥ 3 × ВГН) или АСТ/АЛТ > 2 × ВГН.
7. Функция почек: клиренс креатинина или скорость клубочковой фильтрации радиоизотопов < 60 мл/мин/1,73. m2 или креатинин сыворотки > 0,8 мг/дл (для участников в возрасте от ≥ 1 до < 4 лет) или > 1,0 мг/дл (для участников в возрасте ≥ 4 лет).
8. Участники с офтальмологическими данными/состоянием, указанными в протоколе.
9. Иметь любую нерешенную хроническую токсичность с CTCAE Grade ≥ 2, связанную с предшествующей терапией NF1-PN (за исключением изменений волос, таких как алопеция или осветление волос)
10. Участники, которые ранее лечились MEKi (включая селуметиниб) и у которых было прогрессирование заболевания или из-за токсичности, либо прекратили лечение, либо нуждались в снижении дозы.
11. Имеют неадекватную гематологическую функцию, определяемую как: абсолютное количество нейтрофилов < 1500/мкл или гемоглобин < 9 г/дл или тромбоциты <100 000/мкл или переливание (эритроцитов или других продуктов, полученных из крови) в течение 28 дней до включения в исследование (дата подписания МКФ).
12. Получали или получают ИЛП или другое системное целевое лечение NF1-PN (включая MEKi) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства или в течение периода, в течение которого ИЛП или системное целевое лечение PN не были исключены из тела (например, период 5 «периодов полураспада»), в зависимости от того, что дольше.
13. Получил лучевую терапию за 6 недель до начала исследовательского вмешательства или любую предыдущую лучевую терапию, направленную на целевое или нецелевое PN.
14. Прием растительных добавок или лекарств, которые, как известно, являются сильными или умеренными ингибиторами ферментов CYP3A4 и CYP2C19 или индукторами фермента CYP3A4, если такие продукты не могут быть безопасно прекращены по крайней мере за 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы. изучить лекарство.
15. Невозможность прохождения МРТ и/или противопоказания к МРТ-обследованиям. Протезы, ортопедические или зубные скобы, которые могут помешать объемному анализу целевого PN на МРТ.