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成人 XLH 抗 FGF23 抗体 Burosumab 的研究

2022年5月19日 更新者：Kyowa Kirin Pharmaceutical Development Ltd

抗 FGF23 抗体 Burosumab (KRN23) 在成年 X 连锁低磷血症 (XLH) 患者中的 3b 期开放标签研究

这是 3b 期开放标签、国际、多中心研究，旨在继续监测 burosumab 在参与先前 burosumab (UX023-CL303 / UX023-CL304) 临床试验的成年 XLH 患者中的长期安全性和有效性。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

XLH 是一种罕见的遗传性疾病，严重、长期使人衰弱，代表着未满足的医疗需求。 XLH 是最常见的遗传性佝偻病，也是肾小管磷酸盐转运中最常见的遗传性缺陷。 XLH 作为 X 连锁显性疾病传播。 导致 PHEX 功能丧失的突变构成了 XLH 的遗传基础。 在 XLH 患者中发现了 300 多种不同的 PHEX 基因突变 (PHEXdb)；然而，在特定突变和表型严重性之间几乎没有观察到明确的相关性。

XLH 患者由于血清 FGF23 水平过高而出现低磷血症。 FGF23 通过两种不同的作用机制降低血清磷水平。 主要机制是抑制肾脏近端小管中的磷酸盐重吸收。 次要机制是通过抑制肾脏中 1,25(OH)2D 的产生来减少小肠对磷酸盐的吸收。

Burosumab 有可能阻断或减少 FGF23 的作用并改善 XLH 患者的磷酸盐稳态。 Burosumab 结合 FGF23 的氨基末端结构域，该结构域与 FGFR1/Klotho 受体组合的 FGF 结合部分相互作用，阻止 FGF23 与其受体结合并发出信号。 完整和片段化的 FGF23 多肽都用 burosumab 进行免疫沉淀。 通过抑制 FGF23，burosumab 恢复肾脏对磷酸盐的肾小管重吸收（通过肾小管磷酸盐最大重吸收率与肾小球滤过率 [TmP/GFR] 的比值来衡量）并增加 1,25(OH)2D 的产生，从而还可以增强肠道对磷酸盐的吸收。 肾脏重吸收和肠道吸收的双重作用可改善血清磷水平，这有望改善骨矿化并减少 XLH 患者与低磷血症相关的多种骨和非骨表现。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

35

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 意大利
      • Florence、意大利、50139
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi
  • 法国
      • Le Kremlin-Bicêtre、法国、94275
        • CHU de Bicêtre
      • Paris、法国、75010
        • Hopital Lariboisiere
      • Paris、法国、75014
        • Hopital Cochin
  • 爱尔兰
      • Dublin、爱尔兰、D04 T6F4
        • St. Vincent's University Hospital
  • 英国
      • Edinburgh、英国、EH4 2XU
        • Western General Hospital
      • London、英国、WC1N 3BG
        • National Hospital for Neurology and Neurosurgery-University College London Hospitals NHS Foundation Trust
      • Oxford、英国、OX3 7LD
        • Nuffield Orthopaedic Centre - Oxford University Hospitals Nhs Trust
      • Sheffield、英国、S5 7AU
        • Northen General Hospital
      • Stanmore、英国、HA7 4LP
        • Royal National Orthopaedic Hospital NHS Trust

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

16年 至 68年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 在解释了研究的性质之后，在任何与研究相关的程序之前提供书面知情同意书的受试者。
  2. 参与研究 UX023-CL303 或 UX023-CL304 的受试者。 任何未完成研究 UX023-CL303 或 UX023-CL304 的受试者都可以根据具体情况纳入。 受试者的入组不依赖于对研究 UX023-CL303 或 UX023-CL304 中主要或次要终点的任何反应。
  3. 愿意提供对先前医疗记录的访问，以收集历史生长、生化和放射照相数据以及疾病史。
  4. 研究者认为，必须愿意并能够完成研究的所有方面，遵守研究访视时间表并遵守评估。
  5. 有生育能力的女性必须在筛选时尿妊娠试验呈阴性，并且愿意在研究期间进行额外的妊娠试验。 被认为不具有生育能力的女性包括那些在筛选前至少停经两年，或在筛选前至少一年进行过输卵管结扎，或进行过全子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术的女性. 如果性活跃，男性和女性受试者必须愿意在研究期间使用一种高效的避孕方法。

排除标准：

  1. 低钙血症或高钙血症，定义为血清钙水平超出年龄调整后的正常范围，并且研究者认为具有临床意义。
  2. 研究者或申办者认为会干扰研究参与或影响安全的并发疾病或病症的存在。
  3. 在筛选前 30 天内使用除 burosumab 或研究性医疗设备以外的任何研究性产品，或在完成所有计划的研究评估之前需要任何研究性药物。
  4. 在研究 UX023-CL303 或 UX023-CL304 中存在重大方案偏差的受试者，在研究者看来，受试者处于治疗依从性差或未完成研究的高风险中。
  5. 因≥3 级治疗相关超敏反应或 burosumab 相关超敏反应而停止研究 UX023-CL303 或 UX023-CL304 治疗的受试者报告为 SAE。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
其他：打开标签
所有受试者将按照研究 UX023-CL303 或 UX023-CL304 中定义的剂量每 4 周皮下注射 burosumab，直至 2021 年 12 月或药物上市时。
药品：布罗单抗
Burosumab 是一种无菌、透明、无色且不含防腐剂的溶液，采用一次性 5ml 小瓶供应，其中含有 1mL 的 burosumab，浓度为 30mg/mL
其他名称：
  • KRN23
  • 克里斯维塔

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
达到平均血清磷水平高于 LLN (2.5mg/dL[0.81mmol/L]) 的受试者比例，作为基线和最后一次给药之间剂量周期的平均值。
大体时间：从筛选开始监测血清磷水平，每 12 周监测一次，直至研究结束，大约 144 周。
确定 burosumab 治疗对将患有 XLH 的成人血清磷水平维持在正常范围内的影响。
从筛选开始监测血清磷水平，每 12 周监测一次，直至研究结束，大约 144 周。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
Burosumab 对预先存在的假性骨折愈合的影响将通过集中读取的靶向 X 射线进行监测
大体时间：将在研究访问结束时（大约第 144 周）对正在进行的骨折部位进行定向 X 射线检查。
在 UX023-CL303 或 UX023-CL304 期间进行的骨骼调查预先确定的位置将进行靶向放射成像，以监测假性骨折和/或骨折的愈合情况。
将在研究访问结束时（大约第 144 周）对正在进行的骨折部位进行定向 X 射线检查。
Burosumab 对使用 6 分钟步行试验测量的患者步行能力的影响。
大体时间：6MWT 将在基线时测量，然后在前 48 周内每 12 周测量一次，然后每 24 周测量一次，最多 144 周
将使用 6 分钟步行测试评估患者持续步行的运动功能。 (6MWT)。 6MWT 的百分比预测值将使用已发布的基于年龄、性别和身高的规范数据进行计算。
6MWT 将在基线时测量，然后在前 48 周内每 12 周测量一次，然后每 24 周测量一次，最多 144 周
Burosumab 对使用计时起步测试 (TUG) 评估的患者活动能力的影响。
大体时间：TUG 测试将在基线进行评估，然后在前 48 周内每 12 周评估一次，然后每 24 周评估一次，最多 144 周
TUG 评估门诊活动期间的过渡，包括力量、敏捷性和动态平衡评估。 TUG 分数将报告为受试者从椅子上站起来、步行三米（约 10 英尺）、转身、走回椅子并坐下所需的时间（以秒为单位）。
TUG 测试将在基线进行评估，然后在前 48 周内每 12 周评估一次，然后每 24 周评估一次，最多 144 周
将使用 WOMAC 评估 burosumab 对僵硬和身体功能的影响。
大体时间：WOMAC 问卷将在基线时进行，然后每 12 周一次，持续 48 周，每 12 周一次，最长 48 周，然后每 24 周一次，最长 96 周
将通过执行西安大略大学和麦克马斯特大学骨关节炎指数 (WOMAC) 问卷——一份包含 24 项患者报告问卷的问卷来评估患者对其僵硬和身体机能的印象。 WOMAC 将以 5 点李克特量表格式进行管理，使用无、轻度、中度、严重和极端的描述符，对应于 0 到 4 的顺序量表。WOMAC 的分数越高表示僵硬和功能限制越差。
WOMAC 问卷将在基线时进行，然后每 12 周一次，持续 48 周，每 12 周一次，最长 48 周，然后每 24 周一次，最长 96 周
Burosumab 对患者疼痛严重程度的影响以及疼痛对功能的影响将使用简短的疼痛清单问卷进行评估。
大体时间：BPI 将在基线时进行管理，然后每 12 周一次，持续 48 周，然后每 24 周一次，最多 144 周
患者在 24 小时内对疼痛的回忆将通过使用简明疼痛清单 (BPI) 调查表的简短形式来记录。 BPI 评估过去 24 小时内所有疼痛的状况。 测量两个维度：疼痛严重程度（最严重、最小、平均和现在）和疼痛对功能的影响（疼痛干扰一般活动、行走、工作、情绪、享受生活、与他人的关系和睡眠）。
BPI 将在基线时进行管理，然后每 12 周一次，持续 48 周，然后每 24 周一次，最多 144 周
Burosumab 对患者疲劳的影响以及疲劳对 24 小时内日常生活的干扰。
大体时间：BFI 将在基线时进行管理，然后每 12 周一次，最多 48 周，然后每 12 周一次，最多 144 周
患者对疲劳的回忆将通过执行简要疲劳清单 (BFI) 调查问卷来获取。 BFI 是一份自我报告的问卷，由 9 个与疲劳相关的项目组成，这些项目以 0 到 10 的数字评分量表进行评分，回忆期为 24 小时。 测量两个维度：疲劳和疲劳对日常生活的干扰。 将评估从基线到基线后访问的变化。
BFI 将在基线时进行管理，然后每 12 周一次，最多 48 周，然后每 12 周一次，最多 144 周
使用尿磷作为 PD 标志物，burosumab 对骨代谢和磷酸盐稳态的影响。
大体时间：药效学分析将在基线时进行，并且每 12 周进行一次，最多 88 周
药效学评估。
药效学分析将在基线时进行，并且每 12 周进行一次，最多 88 周
Burosumab 对附着点病变的影响将通过集中读取的靶向 X 射线进行监测。
大体时间：将在筛选时和研究结束时（大约第 88 周）获得侧足视图（双侧）。
将在筛选（作为骨骼调查的一部分）和研究结束（EOS）时获得所有受试者的侧足视图（双侧）。 上跟骨和下跟骨处的附着点骨刺的大小将以二维方式测量。
将在筛选时和研究结束时（大约第 88 周）获得侧足视图（双侧）。
使用血清磷作为 PD 标志物，burosumab 对骨代谢和磷酸盐稳态的影响。
大体时间：药效学分析将在基线时进行，并且每 12 周进行一次，最多 88 周。
药效学评估。
药效学分析将在基线时进行，并且每 12 周进行一次，最多 88 周。
使用血清 1, 25(OH)2D 作为 PD 标志物，burosumab 对骨代谢和磷酸盐稳态的影响。
大体时间：药效学分析将在基线时进行，并且每 12 周进行一次，最多 88 周。
药效学评估。
药效学分析将在基线时进行，并且每 12 周进行一次，最多 88 周。
Burosumab 对磷酸盐重吸收的影响，通过磷酸盐的肾小管最大重吸收率与肾小球滤液 [TmP/GFR] 的比率测量。
大体时间：药效学分析将在基线时进行，并且每 12 周进行一次，最多 88 周。
药效学评估。
药效学分析将在基线时进行，并且每 12 周进行一次，最多 88 周。
通过 SF-36v2 测量 burosumab 对健康相关生活质量的影响
大体时间：SF-36v2 将在基线时给药，然后每 12 周给药一次，持续 48 周，然后每 24 周给药一次，最长 144 周
患者将回答有关他们的身体机能、身体疼痛、一般健康认知、活力、社会功能、由于情绪问题和心理健康引起的角色限制的问题
SF-36v2 将在基线时给药，然后每 12 周给药一次，持续 48 周，然后每 24 周给药一次，最长 144 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Kyowa Kirin Pharmaceutical Development Ltd

调查人员

  • 首席研究员：Peter Kamenicky、CHU de Bicêtre

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2019年3月7日

初级完成 (实际的)

2022年4月7日

研究完成 (实际的)

2022年4月7日

研究注册日期

首次提交

2018年10月29日

首先提交符合 QC 标准的

2019年4月17日

首次发布 (实际的)

2019年4月18日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年5月20日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年5月19日

最后验证

2022年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • BUR02

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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X连锁低磷血症的临床试验

布罗单抗的临床试验

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赞助者和合作者

医疗条件

药物干预

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条件

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药物干预

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