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Étude de l'anticorps anti-FGF23, burosumab, chez des adultes atteints de XLH

19 mai 2022 mis à jour par: Kyowa Kirin Pharmaceutical Development Ltd

Une étude ouverte de phase 3b sur l'anticorps anti-FGF23, le burosumab (KRN23) chez des patients adultes atteints d'hypophosphatémie liée à l'X (XLH)

Il s'agit d'une étude multicentrique internationale de phase 3b en ouvert visant à continuer à surveiller l'innocuité et l'efficacité à long terme du burosumab chez les patients adultes atteints de XLH ayant participé à des essais cliniques antérieurs avec le burosumab (UX023-CL303 / UX023-CL304).

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La XLH est une maladie génétique rare, grave, chroniquement débilitante et qui représente un besoin médical non satisfait. La XLH est la forme héréditaire la plus courante de rachitisme et le défaut héréditaire le plus courant du transport tubulaire rénal du phosphate. La XLH est transmise comme un trouble dominant lié à l'X. Les mutations entraînant la perte de fonction de PHEX forment la base génétique de la XLH. Plus de 300 mutations différentes du gène PHEX ont été identifiées chez des patients atteints de XLH (PHEXdb); cependant, peu de corrélations définitives ont été observées entre les mutations spécifiques et la sévérité phénotypique.

Les patients atteints de XLH présentent une hypophosphatémie due à des taux sériques excessifs de FGF23. Le FGF23 réduit les niveaux de phosphore sérique par deux mécanismes d'action distincts. Le principal mécanisme consiste à inhiber la réabsorption du phosphate dans le tubule proximal du rein. Le mécanisme secondaire consiste à diminuer l'absorption du phosphate par l'intestin grêle en inhibant la production de 1,25(OH)2D dans le rein.

Le burosumab a le potentiel de bloquer ou de réduire l'action du FGF23 et d'améliorer l'homéostasie du phosphate chez les patients atteints de XLH. Le burosumab se lie au domaine amino-terminal du FGF23 qui interagit avec la partie de liaison au FGF de la combinaison récepteur FGFR1/Klotho, empêchant le FGF23 de se lier à et de signaler à partir de son récepteur. Les polypeptides FGF23 intacts et fragmentés sont immunoprécipités avec du burosumab. En inhibant le FGF23, le burosumab rétablit la réabsorption tubulaire du phosphate (telle que mesurée par le rapport du taux maximal de réabsorption tubulaire rénale du phosphate au taux de filtration glomérulaire [TmP/GFR]) par le rein et augmente la production de 1,25(OH)2D qui améliore également l'absorption intestinale du phosphate. La double action sur la réabsorption rénale et l'absorption intestinale améliore les niveaux de phosphore sérique, ce qui devrait améliorer la minéralisation osseuse et réduire les diverses manifestations osseuses et non osseuses associées à l'hypophosphatémie chez les patients atteints de XLH.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

35

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • France
      • Le Kremlin-Bicêtre, France, 94275
        • CHU de Bicêtre
      • Paris, France, 75010
        • Hopital Lariboisiere
      • Paris, France, 75014
        • Hôpital Cochin
  • Irlande
      • Dublin, Irlande, D04 T6F4
        • St. Vincent's University Hospital
  • Italie
      • Florence, Italie, 50139
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi
  • Royaume-Uni
      • Edinburgh, Royaume-Uni, EH4 2XU
        • Western General Hospital
      • London, Royaume-Uni, WC1N 3BG
        • National Hospital for Neurology and Neurosurgery-University College London Hospitals NHS Foundation Trust
      • Oxford, Royaume-Uni, OX3 7LD
        • Nuffield Orthopaedic Centre - Oxford University Hospitals Nhs Trust
      • Sheffield, Royaume-Uni, S5 7AU
        • Northen General Hospital
      • Stanmore, Royaume-Uni, HA7 4LP
        • Royal National Orthopaedic Hospital NHS Trust

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans à 68 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. - Les sujets qui fournissent un consentement éclairé écrit après que la nature de l'étude a été expliquée et avant toute procédure liée à la recherche.
  2. Sujets ayant participé à l'étude UX023-CL303 ou UX023-CL304. Tous les sujets qui n'ont pas terminé l'étude UX023-CL303 ou UX023-CL304 peuvent être inclus au cas par cas. L'inscription des sujets ne dépend d'aucune réponse aux critères d'évaluation primaires ou secondaires dans les études UX023-CL303 ou UX023-CL304.
  3. Disposé à fournir l'accès aux dossiers médicaux antérieurs pour la collecte de la croissance historique, des données biochimiques et radiographiques et de l'historique de la maladie.
  4. Doit, de l'avis de l'investigateur, être disposé et capable de mener à bien tous les aspects de l'étude, de respecter le calendrier des visites d'étude et de se conformer aux évaluations.
  5. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif lors de la sélection et être disposées à subir des tests de grossesse supplémentaires pendant l'étude. Les femmes considérées comme n'étant pas en âge de procréer comprennent celles qui sont en ménopause depuis au moins deux ans avant le dépistage, ou qui ont subi une ligature des trompes au moins un an avant le dépistage, ou qui ont subi une hystérectomie totale ou une salpingo-ovariectomie bilatérale . S'ils sont sexuellement actifs, les sujets masculins et féminins doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant toute la durée de l'étude.

Critère d'exclusion:

  1. Hypocalcémie ou hypercalcémie, définies comme des taux de calcium sérique en dehors des limites normales ajustées à l'âge et considérées comme cliniquement significatives de l'avis de l'investigateur.
  2. Présence d'une maladie ou affection concomitante qui interférerait avec la participation à l'étude ou affecterait la sécurité de l'avis de l'investigateur ou du promoteur.
  3. Utilisation de tout produit expérimental autre que le burosumab ou dispositif médical expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage, ou exigence de tout agent expérimental avant la fin de toutes les évaluations d'étude prévues.
  4. Sujets présentant des écarts de protocole majeurs dans l'étude UX023-CL303 ou UX023-CL304 qui, de l'avis de l'investigateur, exposent le sujet à un risque élevé de mauvaise observance du traitement ou de ne pas terminer l'étude.
  5. Sujets ayant interrompu le traitement de l'étude UX023-CL303 ou UX023-CL304 en raison d'une réaction d'hypersensibilité liée au traitement de grade ≥3 ou d'une réaction d'hypersensibilité liée au burosumab signalée comme un EIG.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Autre: Étiquette ouverte
Tous les sujets recevront du burosumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines à la posologie définie dans l'étude UX023-CL303 ou UX023-CL304 jusqu'en décembre 2021 ou lorsque le médicament sera commercialisé.
Médicament: Burosumab
Le burosumab est une solution stérile, limpide, incolore et sans conservateur fournie en flacons à usage unique de 5 ml contenant 1 ml de burosumab à une concentration de 30 mg/ml
Autres noms:
  • KRN23
  • Crisvita

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Proportion de sujets atteignant des niveaux moyens de phosphore sérique supérieurs à la LIN (2,5 mg/dL [0,81 mmol/L]), en moyenne sur les cycles de dose entre la ligne de base et leur dernière dose administrée.
Délai: Les niveaux de phosphore sérique seront surveillés à partir du dépistage et toutes les 12 semaines jusqu'à la fin de l'étude, à environ 144 semaines.
Établir l'effet du traitement par burosumab sur le maintien des niveaux de phosphore sérique dans les limites de la normale chez les adultes atteints de XLH.
Les niveaux de phosphore sérique seront surveillés à partir du dépistage et toutes les 12 semaines jusqu'à la fin de l'étude, à environ 144 semaines.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
L'effet du burosumab sur la cicatrisation des pseudofractures préexistantes sera surveillé par une radiographie ciblée à lecture centralisée
Délai: Des radiographies ciblées sur les sites de fracture en cours seront prises lors de la visite de fin d'étude, vers la semaine 144.
Des radiographies ciblées à des emplacements prédéterminés par l'examen du squelette effectué au cours de UX023-CL303 ou UX023-CL304 seront prises pour surveiller la guérison des pseudofractures et/ou des fractures.
Des radiographies ciblées sur les sites de fracture en cours seront prises lors de la visite de fin d'étude, vers la semaine 144.
Effet du burosumab sur la capacité de marche des patients mesuré à l'aide du test de marche de 6 minutes.
Délai: Le 6MWT sera mesuré au départ, puis toutes les 12 semaines pendant les 48 premières semaines, puis toutes les 24 semaines jusqu'à 144 semaines
La fonction motrice du patient par la marche soutenue sera évaluée à l'aide du test de marche de 6 minutes. (6MWT). Les valeurs prédites en pourcentage pour le 6MWT seront calculées à l'aide de données normatives publiées basées sur l'âge, le sexe et la taille.
Le 6MWT sera mesuré au départ, puis toutes les 12 semaines pendant les 48 premières semaines, puis toutes les 24 semaines jusqu'à 144 semaines
Effet du burosumab sur la mobilité du patient évalué à l'aide du test Timed Up and Go (TUG).
Délai: Le test TUG sera évalué au départ, puis toutes les 12 semaines pendant les 48 premières semaines, puis toutes les 24 semaines jusqu'à 144 semaines.
Le TUG évalue les transitions pendant l'activité ambulatoire en intégrant des évaluations de la force, de l'agilité et de l'équilibre dynamique. Le score TUG sera rapporté comme le temps (en secondes) qu'un sujet met pour se lever d'une chaise, marcher trois mètres (environ 10 pieds), faire demi-tour, revenir à la chaise et s'asseoir.
Le test TUG sera évalué au départ, puis toutes les 12 semaines pendant les 48 premières semaines, puis toutes les 24 semaines jusqu'à 144 semaines.
L'effet du burosumab sur la rigidité et la fonction physique sera évalué à l'aide de WOMAC.
Délai: Le questionnaire WOMAC sera administré au départ, puis toutes les 12 semaines pendant 48 semaines et toutes les 12 semaines jusqu'à 48 semaines, puis toutes les 24 semaines jusqu'à 96 semaines
L'impression que le patient a de sa raideur et de sa fonction physique sera évaluée en administrant le questionnaire Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) - un questionnaire de 24 éléments déclaré par le patient. Le WOMAC sera administré dans un format d'échelle de Likert à 5 points utilisant des descripteurs de aucun, léger, modéré, sévère et extrême correspondant à une échelle ordinale de 0 à 4. Des scores plus élevés sur le WOMAC indiquent une rigidité et des limitations fonctionnelles pires.
Le questionnaire WOMAC sera administré au départ, puis toutes les 12 semaines pendant 48 semaines et toutes les 12 semaines jusqu'à 48 semaines, puis toutes les 24 semaines jusqu'à 96 semaines
L'effet du burosumab sur la sévérité de la douleur du patient et l'impact de la douleur sur le fonctionnement seront évalués à l'aide du questionnaire Short-form Brief Pain Inventory.
Délai: Le BPI sera administré au départ, puis toutes les 12 semaines pendant 48 semaines, puis toutes les 24 semaines jusqu'à 144 semaines
Le souvenir de la douleur du patient sur une période de 24 heures sera capturé en administrant la forme courte du questionnaire Brief Pain Inventory (BPI). Le BPI évalue l'état de toutes les douleurs au cours des 24 heures précédentes. Deux dimensions sont mesurées : l'intensité de la douleur (pire, moindre, moyenne et actuelle) et l'impact de la douleur sur le fonctionnement (interférence de la douleur avec l'activité générale, la marche, le travail, l'humeur, la joie de vivre, les relations avec les autres et le sommeil).
Le BPI sera administré au départ, puis toutes les 12 semaines pendant 48 semaines, puis toutes les 24 semaines jusqu'à 144 semaines
Effet du burosumab sur la fatigue du patient et interférence de la fatigue sur la vie quotidienne sur une période de 24 heures.
Délai: Le BFI sera administré au départ, puis toutes les 12 semaines jusqu'à 48 semaines, puis toutes les 12 semaines jusqu'à 144 semaines
Le souvenir de fatigue du patient sera capturé en administrant le questionnaire Brief Fatigue Inventory (BFI). Le BFI est un questionnaire autodéclaré composé de neuf éléments liés à la fatigue qui sont notés sur une échelle numérique de 0 à 10 avec une période de rappel de 24 heures. Deux dimensions sont mesurées : la fatigue et l'interférence de la fatigue sur la vie quotidienne. Le passage des visites de base aux visites post-base sera évalué.
Le BFI sera administré au départ, puis toutes les 12 semaines jusqu'à 48 semaines, puis toutes les 12 semaines jusqu'à 144 semaines
Effet du burosumab sur le métabolisme osseux et l'homéostasie du phosphate en utilisant le phosphore urinaire comme marqueur de la MP.
Délai: L'analyse pharmacodynamique sera effectuée au départ et toutes les 12 semaines jusqu'à 88 semaines
Évaluation pharmacodynamique.
L'analyse pharmacodynamique sera effectuée au départ et toutes les 12 semaines jusqu'à 88 semaines
L'effet du burosumab sur l'enthésopathie sera surveillé par une radiographie ciblée à lecture centralisée.
Délai: Des vues latérales du pied (bilatérales) seront obtenues lors de la sélection et à la fin de l'étude, vers la semaine 88.
Des vues latérales du pied (bilatérales) seront obtenues chez tous les sujets lors de la sélection (dans le cadre de l'enquête squelettique) et à la fin de l'étude (EOS). La taille des éperons d'enthésopathie au niveau du calcanéum supérieur et inférieur sera mesurée en deux dimensions.
Des vues latérales du pied (bilatérales) seront obtenues lors de la sélection et à la fin de l'étude, vers la semaine 88.
Effet du burosumab sur le métabolisme osseux et l'homéostasie du phosphate en utilisant le phosphore sérique comme marqueur PD.
Délai: L'analyse pharmacodynamique sera effectuée au départ et toutes les 12 semaines jusqu'à 88 semaines.
Évaluation pharmacodynamique.
L'analyse pharmacodynamique sera effectuée au départ et toutes les 12 semaines jusqu'à 88 semaines.
Effet du burosumab sur le métabolisme osseux et l'homéostasie du phosphate en utilisant le sérum 1, 25(OH)2D comme marqueur PD.
Délai: L'analyse pharmacodynamique sera effectuée au départ et toutes les 12 semaines jusqu'à 88 semaines.
Évaluation pharmacodynamique.
L'analyse pharmacodynamique sera effectuée au départ et toutes les 12 semaines jusqu'à 88 semaines.
Effet du Burosumab sur la réabsorption du phosphate tel que mesuré par le rapport du taux maximal de réabsorption tubulaire rénale du phosphate au filtrat glomérulaire [TmP/GFR].
Délai: L'analyse pharmacodynamique sera effectuée au départ et toutes les 12 semaines jusqu'à 88 semaines.
Évaluation pharmacodynamique.
L'analyse pharmacodynamique sera effectuée au départ et toutes les 12 semaines jusqu'à 88 semaines.
Effet du burosumab sur la qualité de vie liée à la santé telle que mesurée par SF-36v2
Délai: Le SF-36v2 sera administré au départ, puis toutes les 12 semaines pendant 48 semaines, puis toutes les 24 semaines jusqu'à 144 semaines
Les patients répondront à des questions sur leur fonctionnement physique, leurs douleurs corporelles, leurs perceptions générales de leur santé, leur vitalité, leur fonctionnement social, leurs rôles limités en raison de problèmes émotionnels et de santé mentale.
Le SF-36v2 sera administré au départ, puis toutes les 12 semaines pendant 48 semaines, puis toutes les 24 semaines jusqu'à 144 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Kyowa Kirin Pharmaceutical Development Ltd

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Peter Kamenicky, CHU de Bicêtre

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

7 mars 2019

Achèvement primaire (Réel)

7 avril 2022

Achèvement de l'étude (Réel)

7 avril 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

29 octobre 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

17 avril 2019

Première publication (Réel)

18 avril 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

20 mai 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

19 mai 2022

Dernière vérification

1 mai 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • BUR02

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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