Qarziba 治疗复发/难治性高级别骨肉瘤患者

OS 中存在抗 GD2 治疗的轶事证据来自之前的 1 期试验，其中包括 OS 患者。 在鼠抗体 (14.2G2a) 加 IL2 的 1/1B 期试验中，2/33 名患者有 OS。 一名患者有多处骨转移并接受了 1 个周期的治疗。 两个月后，重复扫描显示完全缓解。 该患者保持无病 8 个月，但随后复发。

儿童肿瘤学小组最近在一项单臂 II 期研究 (AOST1421) 中调查了 dinutuximab 单药治疗复发性肺 OS 患者的完全手术缓解情况。 患者在 2 种不同的 dinutuximab 输注时间表中接受 5 个周期的 dinutuximab 70mg/m2/周期和 GM-CSF：35mg/m2/天超过 20 小时（2 天）和 17.5mg/m2/天超过 10 小时（4 天）日程。 主要终点是疾病控制率 (DCR)，定义为入组后 12 个月时患者无事件的比例，成功定义为入组后 12 个月时≥16/ 39 名患者 (> 40%) 无事件. 这项研究的初步结果已在 ASCO 2020 上展示。 39 名患者符合条件且可评估（中位年龄 15 岁）。 136 个治疗周期中有一个达到了不可接受的毒性标准，其中 1 名接受 2 天治疗的患者在第 2 周期后因不明原因死亡，并且 1 名患者出现 4 级神经毒性（意识水平下降和呼吸抑制）可能与相关到协议治疗。 该协议被修改为仅允许 4 天的时间表。 在 > 10 % 的参与者中发生的其他 ≥ 3 级毒性是可预测的 dinutuximab 毒性，例如疼痛、腹泻、缺氧和低血压。 发现 DCR 为 30.7%（95% CI 17-47%），因为 27/39 名患者经历了事件。 最终官方结果尚未公布，分析仍在进行中。 纪念斯隆凯特琳癌症中心开发的抗 GD2 抗体 Naxitamab (hu3F8) 的人源化版本目前正在测试其对复发性 OS 的疗效 (NCT02502786)。

MaQ 试验中 Dinutuximab beta 的合理剂量和时间表。

Dinutuximab（Unituxin，United Therapeutics）的推荐剂量为 17.5 mg/m2/天，持续 4 天，持续 4 天，持续 10-20 小时，最多 5 个周期。 在 AOST1421 中，复发性肺 OS 患者接受 5 个周期的 dinutuximab 70mg/m2/周期和 GM-CSF，采用 2 种不同的输注方案：35mg/m2/天超过 20 小时（2 天）（实验输注）和 17.5mg/m2 /天超过 10 小时（4 天）的时间表。 然而，在该试验期间，报告了 2 起严重不良事件（n=1 死亡，n=1 例 4 级神经毒性），可能与 dinutuximab 的实验性输注时间表有关。 鉴于这些事件，为研究的剩余部分修改了方案以仅允许 4 天的时间表。

在欧盟，Dinutuximab beta 被批准用于高危 NB 患者，推荐剂量为每疗程 100 mg/m2，作为 8 小时短期静脉注射。 连续 5 天输注 (STI)，或作为长期静脉输注 连续输注超过 10 天 (LTI)。 LTI dinutuximab beta 的药代动力学研究表明，该方案在第 1 周期后后续抗体输注之前的时间点导致更高的血浆暴露，从而允许在整个治疗期间持续激活抗体效应机制。 此外，与 STI 方案相比，LTI 的毒性较低。 关于 Dinutuximab 剂量和安全性的数据是基于对原发性难治性或复发性 NB 或一线 NB 儿童的研究，这些儿童具有完全反应或 MRD。 OS 是 AYA 中最常见的原发性恶性骨肿瘤，因此我们预计将包括比 NB 患者更年长的患者，这些患者在抗肿瘤治疗中的毒性明显更大。 此外，本试验将招募经历过 OS R/R 并且已经接受至少一种标准治疗的患者。 此外，到目前为止，缺乏青少年人群的 PK 数据。 由于这些原因，参加本研究的 OS R/R 患者将接受 Dinutuximab beta (Qarziba) 14 mg/mq/天，持续 5 天（总剂量：70 mg/sqm/周期）静脉注射。 持续输液。 每个周期将持续 28 天。