Studie proveditelnosti indukce a udržovací léčby Avelumabem Plus R-CHOP u pacientů s difuzním DLBCL: Studie AvR-CHOP (AvR-CHOP)

Kritéria pro zařazení:

1. Mužské nebo ženské subjekty ve věku 18 let.
2. Histologicky prokázaný CD20-pozitivní difuzní velkobuněčný non-Hodgkinův lymfom (DLBCL) dle aktuální klasifikace Světové zdravotnické organizace včetně všech morfologických variant.
3. Žádná předchozí léčba lymfomu včetně chemoterapie, radioterapie nebo jiného zkoušeného léku.
4. Stádium II, III a IV onemocnění (kritéria Ann Arbor) (musí být schopen podstoupit PET/CT zobrazení pro účely stagingu.)
5. Výkonnostní stav Eastern Collaborative Oncology Group 0 nebo 1, pokud to nelze připsat lymfomu, v takovém případě jsou způsobilí také pacienti s výkonnostním statusem 2.
6. Přiměřená funkce kostní dřeně s krevními destičkami > 100x109/l; neutrofily > 1,5x109/l v době vstupu do studie, pokud to není připisováno infiltraci kostní dřeně lymfomem.
7. Přiměřená funkce ledvin definovaná odhadovanou clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody)
8. Adekvátní jaterní funkce definovaná hladinou celkového bilirubinu ≤ 1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN) a hladinami aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 × horní hranice normálního rozmezí instituce, pokud není přisuzována lymfomu.
9. Pacienti musí mít přijatelnou ejekční frakci levé komory (LVEF), tj. v místním normálním rozmezí pro multigační akviziční sken (MUGA) nebo ≥ 45 % na echokardiogramu
10. Žádný souběžný nekontrolovaný zdravotní stav podle zjištění zkoušejícího.
11. Předpokládaná délka života > 3 měsíce.
12. Negativní krevní těhotenský test při screeningu žen ve fertilním věku. Účinná antikoncepce pro muže i ženy, pokud existuje riziko početí.
13. Podepsaný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní péče o pacienta.

Kritéria vyloučení:

1. T-buněčný lymfom, transformovaný folikulární lymfom, folikulární lymfom stupně 3B.
2. Předchozí anamnéza léčeného nebo neléčeného indolentního lymfomu. Po konzultaci se sponzorem však mohou být zařazeni pacienti, u kterých nebyl dříve diagnostikován indolentní lymfom, kteří mají difuzní velkobuněčný B-lymfom s určitou malobuněčnou infiltrací v kostní dřeni nebo lymfatických uzlinách.
3. Postižení centrálního nervového systému, meningea nebo míchy lymfomem.
4. Předchozí terapie jakoukoli protilátkou nebo lékem zaměřeným na koregulační proteiny T-buněk (imunitní kontrolní body), jako je PD-1, PD-L1 nebo cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 (CTLA-4).
5. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které se může zhoršit při podávání imunostimulační látky:

i) Subjekty s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu jsou způsobilé ii) Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤ 10 mg nebo 10 mg ekvivalentu prednisonu denně iii) Je přijatelné podávání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační).

f) Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 15 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 15 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

g) Známé závažné reakce z přecitlivělosti na monoklonální protilátky (stupeň ≥ 3 NCI-CTCAE v 4.03), jakákoli anamnéza anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu (tj. 3 nebo více znaků částečně kontrolovaného astmatu) h) Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze. i) Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk j) Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.

k) Neurologická kontraindikace pro vinkristin (např. preexistující diabetická neuropatie >stupeň 1) l) Velký chirurgický zákrok z jakéhokoli důvodu, s výjimkou diagnostické biopsie, do 4 týdnů od zařazení a/nebo pokud se subjekt plně nezotavil z chirurgického zákroku do 4 týdnů od zařazení m) Jakékoli jiné závažné aktivní onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující; i) těhotenství nebo kojení, ii) klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (třída klasifikace podle New York Heart Association ≥ II) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující medikaci (včetně prodloužení QTc > 470 ms a/nebo kardiostimulátor) nebo předchozí diagnózu vrozeného syndromu dlouhého QT.

iii) nebo nekontrolovaná aktivní infekce, iv) nebo nekontrolovaný diabetes (např. hemoglobin A1c ≥ 8 %) n) Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS), virus hepatitidy B ( HBV) nebo infekce virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test anti-HCV protilátek pozitivní) o) Zdravotní nebo psychiatrické stavy, které ohrožují schopnost pacienta poskytnout informovaný souhlas.