Studie bezpečnosti a předběžné účinnosti perorálního midostaurinu (PKC412) u recidivující nebo refrakterní dětské leukémie

Experimentální: 30 mg/m^2 bid

Účastníci dostávali stratifikovanou dávku midostaurinu podle tělesné hmotnosti a tělesného povrchu (BSA) 30 mg/m^2 dvakrát denně (bid) orální cestou. Celková denní dávka v kohortě 30 mg/m^2 bid byla 60 mg/m^2.

Lék: midostaurin

Midostaurin 25 mg/ml perorální roztok byl poskytnut v lahvičkách o objemu 50 ml, podávaných s vodou. Počáteční dávka midostaurinu u dětí byla stanovena na 30 mg/m2 dvakrát denně a neměla překročit 60 mg/m2 dvakrát denně.

Ostatní jména:

• PKC412

Experimentální: 60 mg/m^2 bid

Účastníci dostávali stratifikovanou dávku midostaurinu podle tělesné hmotnosti a BSA 60 mg/m^2 dvakrát denně orální cestou. Celková denní dávka v kohortě 60 mg/m^2 bid byla 120 mg/m^2.

Lék: midostaurin

Midostaurin 25 mg/ml perorální roztok byl poskytnut v lahvičkách o objemu 50 ml, podávaných s vodou. Počáteční dávka midostaurinu u dětí byla stanovena na 30 mg/m2 dvakrát denně a neměla překročit 60 mg/m2 dvakrát denně.

Ostatní jména:

• PKC412

Maximální tolerovaná dávka (MTD) midostaurinu – zadní pravděpodobnost DLT

MTD byla definována jako nejvyšší úroveň dávky, pro kterou ne více než 1 účastník v dávkové kohortě zaznamenal toxicitu omezující dávku (DLT), na základě Bayesovského modelu logistické regrese (BLRM) využívajícího princip eskalace s kontrolou předávkování (EWOC). DLT byla definována jako nehematologická nežádoucí příhoda (AE) stupně 3 nebo 4 nebo abnormální laboratorní hodnota související se studovaným lékem. Je uveden průměr a odhady 95% zadní pravděpodobnosti DLT podle věkových vrstev a dávky. Odhad MTD a/nebo doporučené dávky pro expanzi (RDE) ve fázi studie s eskalací dávky byl založen na odhadu pravděpodobnosti DLT u účastníků v souboru určujícím dávku (DDS).

Procento účastníků s nejlepší celkovou odpovědí podle indikace

Nejlepší celková klinická odpověď byla stanovena podle klinického hodnocení provedeného zkoušejícím. Respondenti byli definováni jako všichni účastníci s nejlepší klinickou odpovědí ve stavu bez leukémie, morfologické kompletní remisi, neúplné morfologické kompletní remisi, částečné remisi, blastické odpovědi kostní dřeně, minoritní blastické odpovědi kostní dřeně, blastické odpovědi periferní krve, minoritní blastické odpovědi periferní krve. Účastníci se stabilním onemocněním, progresivním onemocněním a s chybějícím hodnocením nádoru nebo kteří přerušili studii nebo zemřeli před prvním hodnocením byli považováni za nereagující. Stabilní onemocnění bylo definováno jako selhání při dosažení kterékoli z výše uvedených reakcí. Progresivní onemocnění bylo definováno jako zdvojnásobení procenta blastů v kostní dřeni oproti výchozí hodnotě u účastníků s < 40 % blastů v kostní dřeni na začátku nebo 50 % zvýšení procenta blastů v kostní dřeni oproti výchozí hodnotě u účastníků s > 40 % blastů v kostní dřeni na začátku,

Čas reagovat s Midostaurinem

Čas do odpovědi byl definován jako čas od data zahájení léčby midostaurinem do data první odpovědi. Nejlepší celková klinická odpověď byla stanovena podle klinického hodnocení provedeného zkoušejícím. Respondenti byli definováni jako všichni účastníci s nejlepší klinickou odpovědí ve stavu bez leukémie, morfologické kompletní remisi, neúplné morfologické kompletní remisi, částečné remisi, blastické odpovědi kostní dřeně, minoritní blastické odpovědi kostní dřeně, blastické odpovědi periferní krve, minoritní blastické odpovědi periferní krve. Doba do odpovědi byla vypočtena pomocí vzorce = (datum první odpovědi - datum zahájení midostaurinu) + 1 den.

Celkové přežití s ​​Midostaurinem

Celkové přežití (OS) bylo definováno jako doba od zahájení léčby do data úmrtí z jakékoli příčiny. Procentuální (%) odhady pravděpodobnosti bez příhody byly získány z Kaplan-Meierových odhadů přežití.

Plazmatické koncentrace midostaurinu a jeho metabolitů CGP52421 a CGP62221

Plazmatické koncentrace midostaurinu (PKC412) a jeho dvou hlavních metabolitů, CGP62221 a CGP52421, byly stanoveny pomocí validované metody kapalinové chromatografie/tandemové hmotnostní spektrometrie.

Počet účastníků s nežádoucími příhodami (AE), závažnými nežádoucími příhodami (SAE), AE souvisejícími s léčbou nebo SAE a úmrtím během studie

AE byla definována jako jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak, symptom nebo nemoc dočasně spojená s užíváním studovaného léčiva, ať už souvisí se studovaným léčivem či nikoli. SAE byla definována jako událost, která byla smrtelná nebo život ohrožující, vyžadovala nebo prodloužila hospitalizaci, byla významně nebo trvale invalidizující nebo neschopná, představovala vrozenou anomálii nebo vrozenou vadu nebo zahrnovala jakoukoli jinou klinicky významnou událost, která by mohla ohrozit účastníka nebo vyžadovat lékařský nebo chirurgický zákrok, aby se zabránilo jednomu z výše uvedených výsledků. AE nebo SAE související s léčbou byly definovány jako AE nebo SAE, u kterých bylo podle výzkumníka podezření, že souvisejí se studovanou léčbou. Při léčbě byla smrt smrtelnou událostí vedoucí k trvalému zastavení všech životních funkcí těla.