Studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti dasatinibu (Sprycel) u pacientů s relapsem nebo refrakterním difuzním velkým B-buněčným lymfomem (DLBCL)

Kritéria pro zařazení:

• Musí pochopit a dobrovolně podepsat informovaný souhlas.
• V době podpisu informovaného souhlasu musí být starší 18 let.
• Musí být schopen dodržet plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
• Biopticky ověřený agresivní difuzní velkobuněčný B-lymfom.
• Recidivující nebo refrakterní na předchozí léčbu lymfomu.
• Subjekty musí podstoupit alespoň jeden předchozí režim kombinované chemoterapie. Počet předchozích terapií není omezen.
• Subjekty, u kterých došlo k relapsu po autologní transplantaci kmenových buněk, jsou způsobilé.
• Subjekty musí mít měřitelné onemocnění na zobrazení příčného řezu, které je nejméně 2 cm v nejdelším průměru.
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
• Předpokládaná délka života > = 90 dní (3 měsíce).
• Schopnost užívat léky perorálně: tablety dasatinibu lze spolknout celé.
• Přiměřená funkce orgánů:

Celkový bilirubin <2,0násobek horní hranice normy (ULN) Sérový Na, K, Mg, Phos a Ca > Dolní hranice normy (LLN) Hemoglobin, počet neutrofilů, krevní destičky, PT/PTT vše stupeň 0-1 Koncentrace kreatininu v séru < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN). SGOT/AST nebo SGPT/ALT v séru < 2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN).

• Doprovodné léky:

  1. Pacient souhlasí s ukončením užívání třezalky tečkované během užívání dasatinibu
  2. IV bifosfonáty budou vysazeny po dobu prvních 8 týdnů léčby dasatinibem kvůli riziku hypokalcémie.
• Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí souhlasit s tím, že budou současně používat dvě spolehlivé formy antikoncepce nebo že budou praktikovat úplnou abstinenci od heterosexuálního styku během následujících časových období souvisejících s touto studií: 1) alespoň 28 dní před zahájením studie s lékem; 2) při účasti ve studii; a 3) po dobu alespoň 28 dnů po přerušení studie. Dvě metody spolehlivé antikoncepce musí zahrnovat jednu vysoce účinnou metodu (tj. nitroděložní tělísko (IUD), hormonální [antikoncepční pilulky, injekce nebo implantáty], podvázání vejcovodů, partnerská vasektomie) a jedna další účinná (bariérová) metoda (tj. latexový kondom, bránice, cervikální čepice). FCBP musí být v případě potřeby odkázán na kvalifikovaného poskytovatele antikoncepčních metod.
• Před zahájením studie léku:
• Ženy: FCBP musí mít dva negativní těhotenské testy (citlivost alespoň 50 mIU/ml) před zahájením studie s lékem. První těhotenský test musí být proveden během 10-14 dnů před zahájením podávání studovaného léku a druhý těhotenský test musí být proveden během 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku. Subjekt nesmí dostávat studovaný lék, dokud zkoušející neověří, že výsledky těchto těhotenských testů jsou negativní; Bude upozorněn, že sdílení studovaného léku je zakázáno, a bude informován o preventivních opatřeních v těhotenství a potenciálních rizicích expozice plodu; Musí souhlasit s tím, že se zdrží darování krve během účasti ve studii a po dobu alespoň 28 dnů po ukončení studie.
• Mužské subjekty: Musí souhlasit s používáním latexového kondomu během sexuálního kontaktu se ženami ve fertilním věku během účasti ve studii a po dobu alespoň 28 dnů po přerušení studie, i když podstoupil úspěšnou vazektomii; Bude upozorněn, že sdílení studovaného léku je zakázáno, a bude informován o preventivních opatřeních v těhotenství a potenciálních rizicích expozice plodu; Musí souhlasit s tím, že se zdrží darování krve, spermatu nebo spermatu během účasti ve studii a po dobu alespoň 28 dnů po ukončení studie.
• Během účasti ve studii a po dobu 28 dnů po ukončení studie:
• Všechny subjekty: Najednou nebude vydáno více než 30denní zásoba studovaného léku.

Ženské subjekty:

• FCBP s pravidelnými cykly musí souhlasit s prováděním těhotenských testů týdně po dobu prvních 28 dnů účasti ve studii a poté každých 28 dnů během studie, při přerušení studie a v den 28 po ukončení studie. Pokud jsou menstruační cykly nepravidelné, těhotenský test se musí provádět týdně po dobu prvních 28 dnů a poté každých 14 dnů během studie, při přerušení studie a ve dnech 14 a 28 po přerušení studie.
• Kromě požadovaných těhotenských testů musí zkoušející potvrdit FCBP, že při každé návštěvě nadále používá dvě spolehlivé metody antikoncepce.
• Konzultace o preventivních opatřeních v těhotenství a potenciálních rizicích expozice plodu se musí provádět minimálně každých 28 dní. Během poradenství musí být subjekty připomenuty, aby nesdílely studovaný lék a nedarovaly krev.
• Těhotenský test a poradenství musí být provedeno, pokud subjekt vynechá menstruaci nebo pokud je její těhotenský test nebo její menstruační krvácení abnormální. Léčba studovaným lékem musí být během tohoto hodnocení přerušena.
• Ženy musí souhlasit s tím, že se zdrží kojení během účasti ve studii a po dobu alespoň 28 dnů po ukončení studie.

Muži:

• Konzultace o požadavcích na používání latexových kondomů během sexuálního kontaktu s ženami ve fertilním věku a potenciálních rizicích expozice plodu musí být vedena minimálně každých 28 dní. Během poradenství musí být subjekty připomenuty, aby nesdílely studovaný lék a nedarovaly krev, sperma nebo sperma.
• Pokud se u studovaného subjektu nebo partnera mužského subjektu během účasti ve studii objeví těhotenství nebo pozitivní těhotenský test, studovaný lék musí být okamžitě vysazen.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které jsou kandidáty a ochotny podstoupit transplantaci autologních kmenových buněk.
• Subjekty, které jsou po alogenní transplantaci kmenových buněk.
• Všichni jedinci s aktivním lymfomem centrálního nervového systému (CNS). Subjekty s předchozím lymfomem CNS, kteří byli léčeni chemoterapií, radioterapií nebo chirurgickým zákrokem, kteří zůstali asymptomatičtí po dobu 90 dnů (3 měsíce) a prokázali, že žádný lymfom CNS, jak bylo prokázáno lumbální punkcí, CT skenem nebo MRI, jsou způsobilí. (Pokud je to nutné, během screeningového procesu by měla být provedena lumbální punkce, CT nebo MRI.) Subjekty by neměly dostávat kortikosteroidy.
• Předchozí zhoubné bujení jiné než NHL (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu), pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu > = 365 dnů (1 rok).
• Jakýkoli vážný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo podepsat formulář informovaného souhlasu.
• Známý pozitivní na HIV.
• Březí nebo kojící samice.
• Souběžná medikace: Léky kategorie I, u kterých se obecně uznává, že mají riziko způsobit Torsades de Pointes, včetně: (Pacienti musí vysadit lék 7 dní před zahájením léčby dasatinibem) chinidin, prokainamid, disopyramid, amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, erythromycin, klarithromycin , chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, thioridazin, pimozid, cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsen, chlorochin, domperidon, halofantrin, levomethadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin

• Současný zdravotní stav, který může zvýšit riziko toxicity, včetně:

  1. Perikardiální nebo pleurální výpotek jakéhokoli stupně
  2. Klinicky významná porucha koagulace nebo funkce krevních destiček (např. známá von Willebrandova choroba)

• Anamnéza významné poruchy krvácení nesouvisející s rakovinou, včetně:

  1. Diagnostikované vrozené krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba)
  2. Diagnostikovaná získaná krvácivá porucha do jednoho roku (např. získané protilátky proti faktoru VIII)
  3. Probíhající nebo nedávné (< = 3 měsíce) klinicky významné gastrointestinální krvácení

• Srdeční příznaky do 6 měsíců:

  1. Nekontrolovaná angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo IM
  2. Anamnéza klinicky významných komorových arytmií: fibrilace, Torsades de pointes nebo tachykardie.
  3. Prodloužený QTc interval na předvstupním elektrokardiogramu (> 450 ms).
• Předchozí použití dasatinibu.
• Použití jakékoli standardní nebo experimentální protinádorové lékové terapie do 28 dnů od zahájení (1. den) studované lékové terapie.
• Známá aktivní hepatitida B nebo C.
• Vězni nebo subjekty, které jsou povinně zadržovány (nedobrovolně uvězněny) za účelem léčby psychiatrické nebo fyzické (např. infekční) nemoci.