Studie fáze 1 k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky TBA-354 u zdravých dospělých subjektů

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat všechna následující zařazovací kritéria a žádné z vylučovacích kritérií, aby byly způsobilé k účasti ve studii, pokud není uvedeno jinak. Subjekty musí nadále splňovat všechna zařazovací kritéria, aby se mohly zúčastnit studie Food Effect.

1. Zdravý dospělý muž a ženy v nefertilním věku, ve věku 19 až 50 let (včetně) v době screeningu.
2. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,5 a ≤ 32,0 (kg/m2) a tělesná hmotnost ne méně než 50 kg.
3. Zdravotně zdravý bez klinicky významných výsledků screeningu (např. laboratorní profily, anamnéza, vitální funkce, elektrokardiogramy (EKG), fyzikální vyšetření), jak se domnívá hlavní zkoušející.
4. Minimálně 6 měsíců před podáním se nesmí užívat tabák nebo výrobky obsahující nikotin (včetně výrobků na odvykání kouření).

5. Neplodné samice podstoupily jeden z následujících sterilizačních postupů nejméně 6 měsíců před podáním dávky:

   i. Hysteroskopická sterilizace

   ii. Bilaterální tubární ligace nebo bilaterální salpingektomie

   iii. Hysterektomie

   iv. Bilaterální ooforektomie

   v. nebo být postmenopauzální s amenoreou alespoň 1 rok před první dávkou s hladinami sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v souladu s postmenopauzálním stavem při screeningu.

6. Muži bez vasektomie (nebo muži, kterým byla provedena vasektomie méně než 120 dnů před začátkem studie), musí během účasti ve studii a po dobu 90 dnů po posledním podání studovaného léku souhlasit s následujícím:

   1. používat kondom se spermicidem při sexuální aktivitě nebo být sexuálně abstinent
   2. během této doby nedarujte spermie.

   V případě, že je sexuální partner chirurgicky sterilní, není nutné použití kondomu se spermicidem. Žádné z výše uvedených omezení není vyžadováno pro muže po vazektomii, jejichž výkon byl proveden více než 120 dní před zahájením studie.

7. Ochota odpovědět na dotazník kritérií pro zařazení a vyloučení při check-inu.
8. Subjekt rozumí postupům studie a poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
9. Být schopen dodržovat protokol a hodnocení v něm uvedená.

Kritéria vyloučení:

Subjekty budou ze studie vyloučeny, pokud existuje důkaz o jakémkoli z následujících kritérií při screeningu nebo kontrole, podle potřeby. Subjekty nesmí nadále splňovat žádné z vylučovacích kritérií, aby se mohly zúčastnit studie Food Effect.

1. Anamnéza nebo přítomnost významného kardiovaskulárního, plicního, jaterního, renálního, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, imunologického, dermatologického, neurologického nebo psychiatrického onemocnění.
2. Anamnéza jakékoli nemoci, která by podle názoru hlavního zkoušejícího mohla zmást výsledky studie nebo představovat další riziko pro subjekt z důvodu jeho účasti ve studii.
3. Chirurgický zákrok během posledních 90 dnů před podáním dávky, jak určil hlavní zkoušející jako klinicky relevantní.
4. Anamnéza nebo přítomnost alkoholismu nebo zneužívání drog v posledních 2 letech.
5. Hypersenzitivní nebo idiosynkratické reakce na sloučeniny související s TBA-354 (např. nitroimidazoly, jako je metronidazol atd.).
6. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
7. Pozitivní výsledky pro screening drog/alkoholu v moči při screeningu nebo kontrole.
8. Pozitivní kotinin v moči při screeningu.
9. Pozitivní výsledky při screeningu na virus lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti hepatitidě C (HCV).
10. Krevní tlak vsedě je při screeningu nižší než 90/40 mmHg nebo vyšší než 140/90 mmHg.
11. Srdeční frekvence je při screeningu nižší než 40 tepů za minutu nebo vyšší než 99 tepů za minutu.

12. Jakákoli klinicky významná abnormalita EKG při screeningu (jak se domnívá hlavní zkoušející a lékař sponzora).

    POZNÁMKA: Následující nelze považovat za klinicky významné bez konzultace s lékařským monitorem sponzora:

    i. Mírná AV blokáda prvního stupně (interval P-R <0,23 s)

    ii. Odchylka pravé nebo levé osy

    iii. Neúplný blok pravého svazku

    iv. Izolovaný levý přední fascikulární blok (levý přední hemiblok) u mladších atletických subjektů

13. Interval QTcF > 450 ms pro muže nebo > 470 ms pro ženy (průměrná hodnota pro opakované EKG při screeningu a Check-In) nebo anamnéza syndromu prodlouženého QT.
14. Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlé smrti bez předchozí diagnózy stavu, který by mohl být příčinou náhlé smrti (jako je známé onemocnění koronárních tepen, městnavé srdeční selhání nebo terminální rakovina).

15. Historie jednoho nebo libovolné kombinace z následujících:

    1. Záchvaty nebo záchvatové poruchy (s výjimkou febrilních záchvatů v dětství).
    2. Mozkové trauma nebo operace mozku.
    3. Jakákoli závažná porucha CNS nebo souvisejícího neurologického systému, zejména taková, která může snížit práh záchvatů.
16. Užijte jakýkoli lék na předpis do 14 dnů před podáním dávky.
17. Užívání jakýchkoli volně prodejných (OTC) léků, včetně rostlinných produktů a vitamínů, během 7 dnů před podáním dávky. Podle uvážení hlavního zkoušejícího jsou povoleny až 2 gramy acetaminofenu denně.
18. Použití jakýchkoli léků nebo látek, o kterých je známo, že jsou významnými inhibitory enzymů CYP a/nebo významnými inhibitory nebo substráty P-gp a/nebo OATP během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
19. Použití jakýchkoli léků nebo látek, o kterých je známo, že jsou induktory enzymů CYP a/nebo P-gp, včetně třezalky tečkované, během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
20. Užívání jakýchkoli léků nebo látek, o kterých je známo, že snižují práh záchvatů.
21. Darování krve nebo významná ztráta krve během 56 dnů před podáním dávky.
22. Darování plazmy do 7 dnů před podáním dávky.
23. Účast v další klinické studii během 28 dnů před podáním dávky.
24. Předchozí ošetření zkoumanými produkty PA-824 nebo OPC-67683.

25. Před obdobím dávkování konzumujte následující:

    1. Alkohol 48 hodin před podáním
    2. Grapefruity/mandarinky 10 dní před podáním
    3. Kofein/xantin 24 hodin před podáním