Karfilzomib v léčbě pacientů do 65 let s vysoce rizikovým doutnajícím mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

• Podle názoru zkoušejícího musí být pacient schopen splnit všechny požadavky klinického hodnocení.
• Pacient musí dobrovolně podepsat informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu studie, který není součástí standardní péče o tyto pacienty, s vědomím pacienta, že může ze studie kdykoli odstoupit, aniž by byla dotčena jeho/její budoucí péče.
• Pacient musí být ve věku mezi 18 a 70 lety a musí být způsobilý pro léčbu vysokými dávkami a autologní transplantaci periferních kmenových buněk.
• Pacient musí být diagnostikován s doutnajícím mnohočetným myelomem s vysokým rizikem progrese do symptomatického mnohočetného myelomu nebo s ultra vysokým rizikem progrese do symptomatického onemocnění, definovaného:
• doutnající mnohočetný myelom s vysokým rizikem progrese do symptomatického onemocnění:

Infiltrace kostní dřeně plazmatickými buňkami (PC) vyšší nebo rovna 10 % a přítomnost monoklonální složky, imunoglobulin G (IgG) vyšší než 3 g/dl nebo IgA vyšší než 2 g/dl nebo Bence Jonesova proteinurie vyšší než 1 g/24h a nepřítomnost lytických lézí, hyperkalcémie, selhání ledvin (kreatinin méně než 2 mg/dl) a anémie (hemoglobin vyšší než 10 gr/dl nebo ne 2 gr/dl pod spodní hranicí normálu).

Infiltrace kostní dřeně s PC vyššími nebo rovnými 10 % NEBO IgG vyššími než 3 g/dl nebo imunoglobulinem A (IgA) vyšším než 2 g/dl nebo Bence Jonesova proteinurie vyšší než 1 g/24h (ale ne obojí dohromady) a vždy v absence lytických lézí, hyperkalcémie, selhání ledvin a anémie. Tito pacienti mohou být zařazeni do studie, pokud splňují následující další kritéria: Procento fenotypicky aberantních plazmatických buněk (PC) v kompartmentu PC kostní dřeně (BM) (aPC/BM PC) větší nebo rovné 95 % a imunoaferéza, definováno jako snížení hladin 1 nebo 2 imunoglobulinů (Ig) o více než 25 % ve srovnání s normálními hodnotami odpovídajícího Ig.

- doutnající mnohočetný myelom s ultra vysokým rizikem progrese do symptomatického onemocnění:

Přítomnost více než 1 ložiskové léze na MRI (ideálně celotělové MRI).

Infiltrace v BM rovná nebo vyšší než 60 %.

Poměr zapojených/nezúčastněných sérových přátel leukemických buněk (FLC) vyšší než 100.

• Pacient musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nižší než 2.
• Pacient musí mít možnost docházet na plánované návštěvy.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (sérum nebo moč) během 14 dnů před zahájením léčby studovaným lékem. Kromě toho musí sexuálně aktivní ženy souhlasit s používáním antikoncepčních metod (hormonální antikoncepce [perorální, injekční nebo implantovaná], podvázání vejcovodů, nitroděložní tělísko, bariérová antikoncepce se spermicidem nebo mít partnera s vazektomií) při podávání studovaného léku. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s podstoupením těhotenských testů každé 4 týdny během užívání studovaného léku (každých 14 dní u žen s nepravidelným menstruačním cyklem) a 4 týdny po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli fyzický stav nebo psychiatrická porucha, která by pacientovi bránila podepsat nebo porozumět formuláři informovaného souhlasu.
• Předchozí léčba doutnajícího mnohočetného myelomu.
• Těhotenství nebo kojení.
• Přítomnost lytických lézí, anémie, selhání ledvin nebo hyperkalcémie.
• Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) nižší než 1 000/mm3

Počet krevních destiček méně než 75 000/mm3.

GOT v séru nebo glutamát-pyruviktransamináza (GPT) vyšší než 3x horní hranice normálu

Celkový bilirubin v séru vyšší než 2 x horní hranice normálu

• Předchozí novotvar jiný než mnohočetný myelom (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu), pokud pacient nebyl bez onemocnění déle než 5 let.
• Velká operace do 4 týdnů před zařazením do studie.
• Známá aktivní infekce virem lidské získané imunodeficience, virem hepatitidy B nebo C.
• Jakékoli zkoumané léčivo během 30 dnů před zařazením do studie.
• Akutní aktivní infekce vyžadující léčbu (systémová antibiotika, antivirotika nebo antimykotika) do 14 dnů před zařazením.
• Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie, srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, anamnéza závažného onemocnění koronárních tepen, závažné nekontrolované ventrikulární arytmie, syndrom nemocného sinusu nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality převodního systému 3. stupně, pokud subjekt nemá kardiostimulátor.
• Nekontrolovaná hypertenze nebo nekontrolovaný diabetes.
• Významná neuropatie (stupně 3-4 nebo 2. stupeň s bolestí) během 14 dnů před zařazením.
• Známá anamnéza alergie na Captisol (derivát cyklodextrinu používaný k solubilizaci karfilzomibu).
• Kontraindikace kteréhokoli z požadovaných souběžných léků nebo podpůrné léčby, včetně nesnášenlivosti hydratace v důsledku již existujícího poškození plic nebo srdce.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) menší než 40
• Plicní Hypertenze