Randomizovaná, otevřená, multicentrická, řízená, stěžejní studie k posouzení bezpečnosti a účinnosti ELAD u subjektů s AILD

Kritéria pro zařazení:

Aby byli jedinci způsobilí pro studii, musí splňovat VŠECHNA kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18;
2. Celkový bilirubin ≥16 mg/dl (≥273,6 umol/l);
3. Klinická diagnóza alkoholem indukované jaterní dekompenzace (AILD) založená na laboratorním testu nebo anamnéze nebo rodinném rozhovoru s kauzálním vztahem a časovou souvislostí (6 týdnů nebo méně) užívání alkoholu a hospitalizace pro tuto epizodu AILD;
4. skóre Maddrey ≥32;

5. Subjekty musí mít AILD, což je závažná akutní alkoholická hepatitida (sAAH) s diagnostikovanou buď:

   A. Potvrzující biopsie jater, NEBO b. Dvě nebo více z následujících: i. Hepatomegalie, ii. AST > ALT, iii. Ascites, iv. Leukocytóza (počet bílých krvinek nad normální laboratorní hodnotou v místě);

   Poznámka: Předměty budou klasifikovány buď:

   1. AILD, což je saAAH bez jiného základního onemocnění jater než alkoholického onemocnění jater, NEBO
   2. AILD, což je saAAH s prokázaným základním onemocněním jater jiným než alkoholické onemocnění jater, které musí být doloženo:

   i. Biopsie jater A/NEBO ii. Laboratorní nálezy A/NEBO iii. Zdravotní historie;

6. Během této hospitalizace není způsobilý pro transplantaci jater;
7. Subjekt nebo zákonně zmocněný zástupce musí poskytnout informovaný souhlas;
8. Subjekt musí být způsobilý pro standardní léčbu, jak je definováno v protokolu.

Kritéria vyloučení:

Subjekty NESMÍ splňovat žádné z vylučovacích kritérií, aby byly způsobilé pro studii:

1. Věk ≥50;
2. Počet krevních destiček <40 000/mm3;
3. Mezinárodní normalizační poměr (INR) >2,5;
4. Sérový kreatinin ≥1,3 mg/dl (≥115,04 umol/l);
5. skóre MELD ≥30;
6. AST >500 IU/l;

7. Důkaz infekce nereagující na antibiotika (např. zvýšené postižení tkání ve srovnání s počáteční diagnózou, klinické zhoršení příznaků atd.) indikované kterýmkoli z následujících:

   1. Přítomnost sepse nebo septického šoku; NEBO
   2. Pozitivní hemokultury (bakteriémie, fungémie) během 72 hodin před Randomizací; NEBO
   3. Přítomnost spontánní bakteriální peritonitidy během 2 dnů před Randomizací; NEBO
   4. Klinické a radiologické příznaky pneumonie;
8. Důkaz o snížení celkového bilirubinu o 20 % nebo více za předchozích 72 hodin. Měření bilirubinu musí být provedeno nejméně 12 hodin po jakémkoliv postupu, o kterém je známo, že uměle mění sérový bilirubin (např. podání červených krvinek, výměna plazmy);

9. Důkaz hemodynamické nestability, jak je definováno následovně:

   1. Systolický krevní tlak <90 mmHg se známkami snížené perfuze nereagující na tekutinovou resuscitaci a/nebo nízkodávkovou presorickou podporu; NEBO
   2. Střední arteriální tlak (MAP) <60 mmHg se známkami snížené perfuze nereagující na tekutinovou resuscitaci a/nebo nízkodávkovou presorickou podporu; NEBO
   3. Požadavek na eskalaci dávek vazopresorické podpory před screeningem; NEBO

   4. Subjekt užívající vazopresory, včetně, ale bez omezení na níže uvedené, v dávkách vyšších než jsou následující při screeningu nebo randomizaci:

      • Dobutamin: 5,0 ug/kg/min
      • Dopamin: 2,0 ug/kg/min
      • Norepinefrin: 0,02 ug/kg/min
      • Fenylefrin: 1,0 ug/kg/min
      • Vasopresin: 0,02 U/min
10. Důkaz aktivního krvácení, velké krvácení definované jako vyžadující ≥ 2 jednotky erytrocytů k udržení stabilního hemoglobinu, ke kterému dochází během 48 hodin před randomizací, nebo s pruhováním gastroezofageálních varixů během 7 dnů bezprostředně před screeningem;
11. Klinický důkaz zmenšení velikosti jater v důsledku cirhózy [velikost jater s kraniokaudálním průměrem (sagitální pohled) <10 cm při měření na střední klavikulární čáře (nebo ekvivalentní měření) ultrazvukem nebo objem jater <1200 cm3, jak bylo stanoveno pomocí CT nebo MRI ], pokud zkoušející interpretace klinických důkazů neukáže, že velikost jater <10 cm nebo objem <1200 cm3 se u jednotlivého subjektu nepovažuje za zmenšený a sponzor souhlasí;
12. Trombóza okluzní portální žíly zhoršující hepatopetální průtok nebo známky obstrukce žlučovodů;

13. Důkazy fyzikálním vyšetřením, anamnézou nebo laboratorním hodnocením o významném doprovodném onemocnění s očekávanou délkou života kratší než 3 měsíce, včetně, ale bez omezení na:

    1. Závažné akutní nebo chronické kardiovaskulární onemocnění, onemocnění centrálního nervového systému nebo plicní onemocnění;
    2. Rakovina, která metastázovala nebo ještě nebyla léčena;
    3. Závažné metabolické abnormality, které nebyly upraveny (viz bod 5.1.3);
14. Subjekt má chronické onemocnění ledvin v konečném stádiu vyžadující chronickou hemodialýzu po dobu delší než 8 týdnů (neklasifikováno jako hepatorenální syndrom);
15. Subjekt ventilovaný nebo intubovaný;
16. Subjekt na hemodialýze;
17. Subjekt má onemocnění jater související s homozygotní hemachromotózou, Wilsonovu chorobu, má nealkoholické ztučnění jater nebo Budd-Chiariho syndrom;
18. Sérologický důkaz (včetně virových titrů) aktivní virové hepatitidy A, B nebo C. Pokud má zkoušející podezření, že subjekt může být ohrožen virovou hepatitidou A, B nebo C, a není k dispozici žádná sérologie, musí být před randomizací získány sérologie, protože pozitivní sérologie by byla vylučující;
19. Těhotenství podle výsledků sérového β-lidského choriového gonadotropinu (HCG) nebo osoby ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat účinné prostředky antikoncepce, bez lékařské nebo chirurgické sterilizace v anamnéze;
20. Účast na jiném hodnoceném léku, biologické nebo přístrojové studii do jednoho měsíce od zařazení, s výjimkou observačních studií (nastavení pozorovací studie by nemělo ovlivnit bezpečnost a/nebo účinnost klinické studie VTL-308);
21. Předchozí transplantace jater;
22. Předchozí zařazení do léčebné fáze jiné studie ELAD;
23. Mít zavedenou směrnici Neresuscitovat nebo Neintubovat (DNR/DNI) (nebo podobný místní ekvivalent) nebo jakoukoli jinou pokročilou směrnici omezující standard péče (kritérium DNR/DNI není v Evropě použitelné);
24. Odmítnutí účasti v navazující studii VTL-308E;
25. Neschopnost poskytnout adresu pro domácí návštěvy.