Randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe, kontrolowane, kluczowe badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność ELAD u pacjentów z AILD

Kryteria przyjęcia:

Uczestnicy muszą spełniać WSZYSTKIE kryteria włączenia, aby kwalifikować się do badania:

1. Wiek ≥18 lat;
2. bilirubina całkowita ≥16 mg/dl (≥273,6 µmol/l);
3. Rozpoznanie kliniczne dekompensacji czynności wątroby wywołanej alkoholem (AILD) na podstawie badania laboratoryjnego lub historii choroby lub wywiadu rodzinnego ze związkiem przyczynowym i czasowym (6 tygodni lub mniej) spożywania alkoholu i hospitalizacji z powodu tego epizodu AILD;
4. Wynik Maddreya ≥32;

5. Pacjenci muszą mieć AILD, czyli ciężkie ostre alkoholowe zapalenie wątroby (sAAH), u którego zdiagnozowano:

   A. Potwierdzająca biopsja wątroby LUB b. Dwa lub więcej z poniższych: i. Hepatomegalia, ii. AST > ALT, iii. Wodobrzusze, iv. leukocytoza (liczba WBC powyżej normy laboratoryjnej w miejscu);

   Uwaga: Przedmioty zostaną sklasyfikowane jako:

   1. AILD, czyli sAAH bez współistniejącej choroby wątroby innej niż alkoholowa choroba wątroby, LUB
   2. AILD, czyli sAAH z objawami podstawowej choroby wątroby innej niż alkoholowa choroba wątroby, które muszą być udokumentowane przez:

   I. Biopsja wątroby, I/LUB ii. Wyniki badań laboratoryjnych, ORAZ/LUB iii. Historia medyczna;

6. Nie kwalifikuje się do przeszczepu wątroby podczas tej hospitalizacji;
7. Podmiot lub prawnie upoważniony przedstawiciel musi wyrazić świadomą zgodę;
8. Pacjent musi kwalifikować się do standardowego leczenia zgodnie z protokołem.

Kryteria wyłączenia:

Aby kwalifikować się do badania, uczestnicy NIE mogą spełniać żadnego z kryteriów wykluczenia:

1. Wiek ≥50 lat;
2. liczba płytek krwi <40 000/mm3;
3. międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) >2,5;
4. Kreatynina w surowicy ≥1,3 mg/dl (≥115,04 µmol/l);
5. wynik MELD ≥30;
6. AspAT >500 j.m./l;

7. Dowody na infekcję niereagującą na antybiotyki (np. zwiększone zajęcie tkanek w stosunku do wstępnej diagnozy, kliniczne pogorszenie objawów itp.) na które wskazuje którykolwiek z poniższych objawów:

   1. Obecność posocznicy lub wstrząsu septycznego; LUB
   2. Dodatnie posiewy krwi (bakteriemia, fungemia) w ciągu 72 godzin przed randomizacją; LUB
   3. Obecność spontanicznego bakteryjnego zapalenia otrzewnej w ciągu 2 dni przed randomizacją; LUB
   4. Kliniczne i radiologiczne objawy zapalenia płuc;
8. Dowody na zmniejszenie stężenia bilirubiny całkowitej o 20% lub więcej w ciągu ostatnich 72 godzin. Pomiary bilirubiny należy wykonać co najmniej 12 godzin po jakiejkolwiek procedurze, o której wiadomo, że sztucznie zmienia poziom bilirubiny w surowicy (np. podanie koncentratu krwinek czerwonych, wymiana osocza);

9. Dowód niestabilności hemodynamicznej, zdefiniowany w następujący sposób:

   1. Skurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg z oznakami zmniejszonej perfuzji niereagującej na resuscytację płynową i/lub wspomaganie niskimi dawkami presyjnego; LUB
   2. Średnie ciśnienie tętnicze (MAP) <60 mmHg z oznakami zmniejszonej perfuzji niereagującej na resuscytację płynową i/lub wspomaganie niskimi dawkami presyjnego; LUB
   3. Wymóg zwiększania dawek leków wazopresyjnych przed badaniem przesiewowym; LUB

   4. Pacjenci przyjmujący leki wazopresyjne, w tym między innymi te wymienione poniżej, w dawkach przekraczających następujące podczas badania przesiewowego lub randomizacji:

      • Dobutamina: 5,0 µg/kg/min
      • Dopamina: 2,0 µg/kg/min
      • Norepinefryna: 0,02 µg/kg/min
      • Fenylefryna: 1,0 µg/kg/min
      • Wazopresyna: 0,02 U/min
10. Dowody na aktywne krwawienie, poważny krwotok zdefiniowany jako wymagający ≥2 jednostek koncentratu krwinek czerwonych w celu utrzymania stabilnego stężenia hemoglobiny występującego w ciągu 48 godzin przed randomizacją lub z założeniem pasków żylaków żołądkowo-przełykowych w ciągu 7 dni bezpośrednio poprzedzających badanie przesiewowe;
11. Kliniczne dowody na zmniejszenie rozmiaru wątroby z powodu marskości wątroby [wielkość wątroby o średnicy czaszkowo-ogonowej (przekrój strzałkowy) <10 cm mierzona na linii środkowoobojczykowej (lub równoważny pomiar) za pomocą ultradźwięków lub objętość wątroby <1200 cm3 określona za pomocą CT lub MRI ], chyba że interpretacja dowodów klinicznych przez badacza wskazuje, że wielkość wątroby <10 cm lub objętość <1200 cm3 nie jest uważana za zmniejszoną u danego pacjenta, a sponsor wyrazi na to zgodę;
12. Okluzyjna zakrzepica żyły wrotnej upośledzająca przepływ wątrobowo-płatkowy lub dowód niedrożności dróg żółciowych;

13. Dowody na podstawie badania fizykalnego, wywiadu lub oceny laboratoryjnej istotnej współistniejącej choroby z oczekiwaną długością życia krótszą niż 3 miesiące, w tym między innymi:

    1. Ciężka ostra lub przewlekła choroba układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub płuc;
    2. Rak, który dał przerzuty lub nie był jeszcze leczony;
    3. Poważne nieprawidłowości metaboliczne, które nie zostały skorygowane (patrz rozdział 5.1.3);
14. Pacjent ma przewlekłą schyłkową chorobę nerek wymagającą przewlekłej hemodializy przez ponad 8 tygodni (niesklasyfikowany jako zespół wątrobowo-nerkowy);
15. Pacjent jest wentylowany lub zaintubowany;
16. Podmiot poddawany hemodializie;
17. Podmiot ma chorobę wątroby związaną z homozygotyczną hemachromotozą, chorobę Wilsona, ma niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby lub zespół Budda-Chiariego;
18. Dowody serologiczne (w tym miana wirusa) aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu A, B lub C. Jeśli badacz podejrzewa, że ​​pacjent może być narażony na wirusowe zapalenie wątroby typu A, B lub C, a nie ma dostępnych badań serologicznych, należy je uzyskać przed randomizacją, ponieważ pozytywny wynik serologiczny byłby wykluczający;
19. Ciąża stwierdzona na podstawie wyników β-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w surowicy lub osoby w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować skutecznych środków antykoncepcji, bez historii sterylizacji medycznej lub chirurgicznej;
20. Uczestnictwo w innym badaniu dotyczącym leku, leku biologicznego lub urządzenia w ciągu jednego miesiąca od włączenia, z wyjątkiem badań obserwacyjnych (warunki badania obserwacyjnego nie powinny wpływać na bezpieczeństwo i/lub skuteczność badania klinicznego VTL-308);
21. Przebyty przeszczep wątroby;
22. wcześniejsze włączenie do fazy leczenia innego badania ELAD;
23. Mieć dyrektywę „Nie reanimować” lub „Nie intubować” (DNR/DNI) (lub jej lokalny odpowiednik) lub inną zaawansowaną dyrektywę ograniczającą standard opieki (kryterium DNR/DNI nie ma zastosowania w Europie);
24. Odmowa udziału w badaniu uzupełniającym VTL-308E;
25. Brak możliwości podania adresu na wizyty domowe.