Lokální 10 % nifedipin versus 5 % sildenafil u sekundárního Raynauda

Raynaudův fenomén (RP) je přehnaná vaskulární reakce charakterizovaná alespoň dvoufázovou změnou (bledost a cyanóza) v barvě kůže prstů, vyvolanou nízkou teplotou nebo emočním stresem. Prevalence se pohybuje od 3 do 5 %. U primární RP není prokázána sekundární příčina a pacienti mají nižší věk na začátku (mezi 15 a 30 lety), zatímco u sekundární RP jsou pacienti starší a mají onemocnění pojivové tkáně (CTD), jako je systémová skleróza (SSc), systémový lupus erythematodes (SLE), dermatomyozitida (DM), Sjögrenův syndrom a revmatoidní artritida. U sekundární RP dochází k endoteliální dysfunkci a intimální fibróze, které ohrožují kapilární průtok krve. Léčba zahrnuje udržování tepla celého těla, odvykání kouření a vyhýbání se chladu, sympatomimetickým lékům a emočnímu stresu. Když tato opatření selžou, léky první volby jsou blokátory kalciových kanálů (CCB), např. nifedipin. Pokud jsou CCB neúčinné nebo nejsou tolerovány, může se použít inhibitor fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5), např. sildenafil nebo topické nitráty by měly být použity samostatně nebo v kombinaci s CCB. Mezi další léky patří inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, blokátory receptorů pro angiotenzin a prostaglandiny. Bohužel sekundární RP u pacientů s CTD je nejčastěji refrakterní na standardní terapie a stává se pro klinické lékaře terapeutickou výzvou. Na základě patofyziologie mohou lokální vazodilatátory působit jako adjuvantní terapie. Několik randomizovaných studií prokázalo přínos různých forem topických nitrátů (např. nitroglycerin). Ve vztahu k jiným lokálním činidlům chybí spolehlivé důkazy. Barevný dopplerovský ultrazvuk je neinvazivní zobrazovací metoda, která umožňuje pozorování s dobrou definicí kůže a hlubokých rovin, včetně vaskularizace v reálném čase.

Cílem této studie je porovnat účinnost topického 10% nifedipinu oproti 5% sildenafilu u pacientů se sekundární RP pomocí vysokofrekvenčního barevného dopplerovského ultrazvuku Pacienti Kritéria pro zařazení zvažují pacienty se sekundární RP spojenou s diagnostikovaným CTD a jsou sledováni na kožním oddělení. Diagnóza CTD byla stanovena podle klasifikačních kritérií ACR pro SSc, kritérií Mixed Connective Tissue Disease navržených Kasukawou et al, kritérií DM Bohana a Petera a kritérií SLICC SLE. Vylučovacími kritérii byli pacienti s primární RP; současná infekce jakéhokoli prstu; alergická reakce a současné užívání jakéhokoli inhibitoru CCB nebo PDE-5;, , těhotenství, hypo a hypertenze, anamnéza infarktu myokardu, mrtvice nebo život ohrožující arytmie. Všichni pacienti podepsali písemný informovaný souhlas. Etický výbor Pontificia Universidad Católica de Chile schválil protokol studie.

Design studie Tato prospektivní studie byla provedena v srpnu 2016 (zima). Po screeningu byli pacienti, kteří byli léčeni vazodilatátorem, povinni jej vysadit alespoň 24 hodin před randomizací. Všichni pacienti dostávali imunosupresivní léčbu pro své základní onemocnění. Ruce pacientů (pravé versus levé) byly randomizovány k léčbě topickým sildenafilem nebo nifedipinovým krémem. Palce obou rukou nedostaly žádný krém, takže každý subjekt sloužil jako její vlastní kontrola. Subjekty byly instruovány, aby aplikovaly 5 gramů 10% nifedipinového krému do jedné ruky a 5 gramů 5% sildenafilového krému na opačnou ruku. Pro zlepšení vstřebávání krému do ruky byly dodány vinylové rukavice, přičemž palec obou rukou zůstal mimo rukavici bez krému.

Klinická hodnocení Teplota vyšetřovací místnosti byla nastavena na 19ºC (66ºF) po dobu ≥ 30 minut a všichni pacienti podstoupili vysokofrekvenční barevné Dopplerovské ultrazvukové vyšetření před a 1 hodinu po lokální léčbě. Stejný radiolog s bohatými zkušenostmi s dermatologickým ultrazvukem prováděl všechna sonografická vyšetření. Radiolog byl zaslepený ke klinickým datům studie a starší dermatolog, který měl na starosti dohled nad aplikací topické léčby, byl zaslepen k výsledkům barevného dopplerovského ultrazvuku. Ultrazvukové zařízení bylo Logic E9 XD Clear pracující s vysokofrekvenční (horní rozsah 18 MHz) kompaktní lineární sondou (General Electric Health Systems, Waukesha, WI). Ultrazvukový protokol zahrnoval šedou škálu, barevnou dopplerovskou analýzu a spektrální křivku arteriálního průtoku pomocí nastavení přístroje pro studium kůže a povrchových struktur. Ultrazvukový přístroj automaticky poskytl hodnoty. Primárním výsledkem bylo zlepšení průtoku krve v digitálních tepnách. Pro dopplerovskou sonografii byla měřena vrcholová systolická rychlost (PSV, cm/s) a průměr (mm) na vlastních digitálních (PPD) artériích (na úrovni proximální falangy) radiální strany ukazováčku, prostředníku a palce obou rukou. Také PSV a průměr byly měřeny na dorzálním (PD) arteriálním oblouku proximálního nehtového záhybu ukazováčku, prostředníku a palce obou rukou. Okamžité a pozdní nežádoucí účinky byly sledovány u všech pacientů do 3 měsíců po studii.

Statistická analýza PSV arteria PPD a PD arteriální oblouk ukazováčku a prostředníku byly přidány pro celkové PSV. Průměr PPD arterie a PD arteriálního oblouku ukazováčku a prostředníku byly přidány pro celkový průměr. Vzhledem k nízkým rozsahům rychlostí byly hodnoty vrcholových systolických rychlostí v cm/s převedeny na mm/s. Účinnost léčby byla hodnocena pomocí rozdílů v průtoku krve digitální tepnou (celkový PSV) a průměrech (celkový průměr) na začátku (čas [t] = 0) a po 60 minutách (t = 60). Rozdíl v průtoku krve digitální tepnou a průměrem digitální tepny byl definován jako (t = 0) mínus (t = 60); účinnost léčby se tedy projevila negativním rozdílem. Ve všech případech průměrné rozdíly menší než nula naznačují, že krém se zkoumaným léčivem byl účinný; průměrné rozdíly větší nebo rovné nule ukazují, že krém se studovaným léčivem byl neúčinný. Wilcoxonovy testy se znaménkem a párové t-testy byly použity k posouzení změn ve výsledcích v rámci skupiny před a po léčbě podle potřeby. Všechny testy byly provedeny s použitím dvoustranných pravděpodobností a p ≤ 0,05 bylo považováno za statisticky významné.