Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Celkové ozáření kostní dřeně a lymfatických uzlin před transplantací dárce a cyklofosfamid při léčbě pacientů s akutní myeloidní leukémií

12. února 2026 aktualizováno: City of Hope Medical Center

Pilotní studie kondicionování celkové dřeně/lymfoidního ozáření (TMLI) před alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk (HCT) s následnou potransplantační profylaxí onemocnění štěpu proti hostiteli na bázi cyklofosfamidu u akutní myeloidní leukémie v kompletní remisi

Tato pilotní studie fáze I studuje vedlejší účinky celkové kostní dřeně a lymfoidního ozáření a jak dobře funguje s cyklofosfamidem při léčbě pacientů s akutní myeloidní leukémií. Celkové ozařování kostní dřeně a lymfatických uzlin se zaměřuje na rakovinu v kostní dřeni a krvi, namísto aplikace záření na celé tělo. Celkové ozáření kostní dřeně a lymfoidní tkáně před transplantací dárce pomáhá zastavit růst buněk v kostní dřeni, včetně normálních krvetvorných buněk (kmenových buněk) a rakovinných buněk. Léky používané v chemoterapii, jako je cyklofosfamid, působí různými způsoby k zastavení růstu rakovinných buněk, buď tím, že zabíjejí buňky, že jim brání v dělení, nebo tím, že jim brání v šíření. Ozáření celkové kostní dřeně a lymfoidů před transplantací dárce a cyklofosfamid po transplantaci může fungovat lépe při léčbě akutní myeloidní leukémie.

Přehled studie

Postavení

Pozastaveno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

PRVNÍ CÍL:

I. Zhodnotit bezpečnost/proveditelnost kombinace celkového ozáření kostní dřeně a lymfoidního ozařování (TMLI) transplantačního režimu s potransplantační strategií profylaxe štěpu proti hostiteli (GvHD) s vysokou dávkou cyklofosfamidu (PTCy) prostřednictvím posouzení: nežádoucí příhody: typ, frekvence, závažnost, přiřazení, časový průběh, trvání a komplikace: včetně akutní GvHD, infekce a opožděného přihojení neutrofilů/destiček.

DRUHÉ CÍLE:

I. Odhadnout kumulativní incidenci (CI) akutní GvHD 100 dní po alogenní transplantaci hematopoetických buněk (alloHCT).

II. Odhadnout CI chronické GvHD za 6 měsíců, 1 a 2 roky po alloHCT.

III. Odhadnout přežití bez relapsu GVHD (GRFS) za 1 a 2 roky po alloHCT.

IV. Popsat kinetiku imunitní rekonstituce a repertoár T buněk v prvním roce po alloHCT.

V. Odhadnout celkové přežití (OS), přežití bez relapsu (RFS) a CI relapsu a mortalitu bez relapsu (NRM) po 100 dnech, 1 a 2 roky po alloHCT.

VI. Charakterizovat kvalitu života pomocí 36-položkového krátkého zdravotního průzkumu (SF-36), funkčního hodnocení léčby rakoviny – transplantace kostní dřeně (FACT-BMT) a inventáře symptomů M. D. Andersona (MDASI) nebo inventáře kvality života dětí (PedsQL) ) ve 100 dnech, 6 měsících, 1 a 2 letech po alloHCT.

VII. Stanovit celularitu kostní dřeně ze vzorků kostní dřeně. VIII. Stanovit klonogenní potenciál buněk ze vzorků kostní dřeně. IX. K posouzení poškození stromatu ze vzorků kostní dřeně. X. Vyhodnotit cytokiny a markery oxidačního stresu.

PŘEHLED: Toto je studie s eskalací dávky TMLI.

Pacienti podstupují TMLI dvakrát denně (BID) ve dnech -4 až 0, poté podstoupí transplantaci kostní dřeně nebo kmenových buněk periferní krve v den 0. Pacienti dostávají cyklofosfamid intravenózně (IV) po dobu 2 hodin ve dnech 3 a 4, takrolimus podávaný kontinuálně intravenózně infuze (CIV) ve dnech 5-90 a filgrastim začínající v den 5, dokud absolutní počet neutrofilů (ANC) není alespoň 1 500/mm^3 po 3 po sobě jdoucí dny.

Po ukončení studijní léčby jsou pacienti sledováni po dobu až 24 měsíců.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

56

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • California
      • Duarte, California, Spojené státy, 91010
        • City of Hope Medical Center

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

16 let až 60 let (Dítě, Dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Tato studie je otevřena pacientům s akutní myeloidní leukémií (AML) hodnocenou do 30 dnů od zahájení přípravného režimu a v první nebo druhé kompletní remisi (CR)
  • Stav výkonu Karnofsky (KPS) >= 70 %
  • Je známo, že účinky záření na vyvíjející se plod jsou teratogenní; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) před vstupem do studie a po dobu šesti měsíců po trvání účasti ve studii; pokud žena během účasti ve studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
  • Pacienti s akutní myeloidní leukémií (AML), kteří jsou v první nebo druhé kompletní remisi
  • Všichni kandidáti pro tuto studii musí mít identického sourozence s lidským leukocytárním antigenem (HLA) (A, B, C, DR), který je ochoten darovat primárně imunizované krevní kmenové buňky (preferováno) nebo kostní dřeň, nebo mít shodnou nepříbuznou alelu 10/10 dárce; všechny kombinace krevních skupin ABO dárce/příjemce jsou přijatelné, protože i velké kompatibility ABO lze řešit různými technikami; (výměna červených krvinek nebo výměna plazmy)
  • Srdeční vyšetření s elektrokardiogramem, který neukazuje žádné ischemické změny nebo abnormální rytmus a ejekční frakci >= 50 % zjištěnou multi-gated akvizičním skenem (MUGA) nebo echokardiogramem
  • Pacienti musí mít sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,3 mg/dl nebo clearance kreatininu > 70 ml/min, jak je vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce
  • Bilirubin nižší nebo rovný 1,5 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovou chorobou
  • Pacienti by také měli mít sérovou glutamát-oxalooctovou transaminázu (SGOT) a sérovou glutamátpyruváttransaminázu (SGPT) nižší než 5násobek horní hranice normálu
  • Budou provedeny funkční testy plic včetně difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DLCO); objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV 1) a DLCO by měly být větší než 50 % předpokládané normální hodnoty
  • Všechny subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas; je vyžadován podepsaný informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB); pacient, rodinný příslušník a lékař transplantačního personálu (lékař, zdravotní sestra a sociální pracovník) se alespoň jednou sejdou před zahájením transplantační procedury; během tohoto setkání budou prezentovány všechny relevantní informace s ohledem na rizika a přínosy pro dárce a příjemce; budou diskutovány alternativní způsoby léčby
  • Doba od konce posledního indukčního, reindukčního nebo konsolidačního režimu by měla být větší nebo rovna 14 dnům
  • Předchozí terapie etoposidem a cyklofosfamidem je povolena
  • DÁRCE: hodnocení a způsobilost dárce bude posouzena podle aktuálního standardního provozního postupu města naděje (SOP)

Kritéria vyloučení:

  • Pacienti by neměli mít žádné nekontrolované onemocnění včetně probíhající nebo aktivní nebo špatně kontrolované infekce
  • Pacienti nesmí dostávat žádné další zkoumané látky nebo souběžnou biologickou, chemoterapii nebo radiační terapii; udržovací terapie cílenými terapiemi schválenými Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) (např. inhibitory tyrosinkinázy pro Philadelphia chromozom [Ph] pozitivní [+] akutní lymfoblastickou leukémii [ALL] a inhibitory FLT pro pacienty FLT3+) budou povoleny po 60. dni vyhodnocení onemocnění
  • Předchozí radiační terapie, která by vylučovala použití TMLI
  • Pacienti s relapsem, kteří již dříve podstoupili autologní nebo alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk
  • Pacienti s psychickým nebo zdravotním stavem, který lékař pacienta považuje za nepřijatelný, aby přistoupili k alogenní transplantaci krvetvorných buněk
  • Elektrokardiogram (EKG) ukazující ischemické změny nebo abnormální rytmus a/nebo echokardiogram nebo sken MUGA ukazující abnormální pohyb stěny nebo ejekční frakci < 50 %
  • Pacienti, kteří byli léčeni chemoterapií nebo ozařováním za účelem indukce, opětovné indukce nebo konsolidace během dvou týdnů od plánovaného zařazení do studie
  • Pacienti s jinými aktivními malignitami nejsou pro tuto studii vhodní, kromě lokalizovaných malignit
  • Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
  • Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, včetně mimo jiné infekce/zánětu, střevní obstrukce, neschopnosti polykat léky, sociální/ psychické problémy atd.
  • Subjekty, které podle názoru zkoušejícího nemusí být schopny splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Léčba (TMLI, cyklofosfamid)
Pacienti podstoupí TMLI BID ve dnech -4 až 0, poté podstoupí transplantaci kostní dřeně nebo kmenových buněk periferní krve v den 0. Pacienti dostávají cyklofosfamid IV po dobu 2 hodin ve dnech 3 a 4, takrolimus podávaný CIV ve dnech 5-90 a filgrastim počínaje 5. dnem, dokud ANC není alespoň 1 500/mm^3 po 3 po sobě jdoucí dny.
Jiný: Laboratorní analýza biomarkerů
Korelační studie
Jiný: Hodnocení kvality života
Pomocná studia
Ostatní jména:
  • Hodnocení kvality života
Jiný: Administrace dotazníku
Pomocná studia
Lék: Cyklofosfamid
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
  • Cytoxan
  • CTX
  • (-)-cyklofosfamid
  • 2H-1,3,2-oxazafosforin, 2-[bis(2-chlorethyl)amino]tetrahydro-,2-oxid, monohydrát
  • Carloxan
  • Cyklofosfamida
  • Cyklofosfamid
  • Cicloxal
  • Clafen
  • Claphene
  • CP monohydrát
  • CYCLO-buňka
  • Cykloblastin
  • Cyklofosfam
  • Monohydrát cyklofosfamidu
  • Cyklofosfamid monohydrát
  • Cyklofosfamidum
  • Cyklofosfan
  • Cyklostin
  • Cytofosfan
  • Fosfaseron
  • Genoxal
  • Genuxální
  • Ledoxina
  • Mitoxan
  • Neosar
  • Revimunitní
  • Syklofosfamid
  • WR-138719
Záření: Celkové ozáření dřeně
Podstoupit TMLI
Postup: Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk
Podstoupit alloHCT
Ostatní jména:
  • Alogenní transplantace hematopoetických buněk
  • Alogenní transplantace kmenových buněk
  • HSC
  • HSCT
  • Transplantace kmenových buněk, alogenní
Biologický: Filgrastim
Podávejte podle standardních operačních postupů City of Hope
Ostatní jména:
  • G-CSF
  • r-metHuG-CSF
  • Neupogen
  • Rekombinantní methionylový faktor stimulující kolonie lidských granulocytů
  • rG-CSF
  • Tevagrastim
Lék: Takrolimus
Vzhledem k CIV
Ostatní jména:
  • Prograf
  • Hecoria
  • FK 506
  • Fujimycin
  • Protopic

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
1a. Výskyt nežádoucích jevů
Časové okno: Až 24 měsíců
Hodnotí se pomocí stupnice Bearman Scale Regimen-Related Toxicity scale. Rozsah stupnice: Stupeň 0-4 (rostoucí stupeň odráží rostoucí závažnost), kde Stupeň 0 – žádný/neprožil a Stupeň 4 = smrt.
Až 24 měsíců
1b. Výskyt nežádoucích jevů
Časové okno: Až 24 měsíců
Posouzeno pomocí škály Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.03 National Cancer Institute (NCI). Rozsah stupnice: Stupeň 1-5 (rostoucí stupeň odráží rostoucí závažnost), kde Stupeň 1 odráží mírnější formu nežádoucí příhody a Stupeň 5 = smrt.
Až 24 měsíců

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Doba do zotavení/přihojení neutrofilů a krevních destiček
Časové okno: Ode dne 0 do zotavení nebo prohlášení selhání přihojení, hodnoceno do 24 měsíců
Ode dne 0 do zotavení nebo prohlášení selhání přihojení, hodnoceno do 24 měsíců
Akutní reakce štěpu proti hostiteli (GvHD)
Časové okno: Den 0 až 100 (120) dní po transplantaci
Hodnotí se podle Consensus Grading. První den akutního nástupu GvHD v určitém stupni bude použit k výpočtu kumulativních křivek výskytu pro tento stupeň GvHD; relaps/smrt před začátkem bude považována za konkurenční příhody. Bude vypočítáno pomocí metody konkurenčního rizika, jak je popsáno v Gooley et al. (1999).
Den 0 až 100 (120) dní po transplantaci
Chronická GVHD
Časové okno: Ode dne (80) 100 do nástupu chronické GvHD, úmrtí nebo posledního kontaktu, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno až do 24 měsíců
První den chronického nástupu GvHD bude použit k výpočtu kumulativních křivek výskytu, přičemž relaps/úmrtí před nástupem se považuje za konkurenční příhody. Bude vypočítáno pomocí metody konkurenčního rizika, jak je popsáno v Gooley et al. (1999).
Ode dne (80) 100 do nástupu chronické GvHD, úmrtí nebo posledního kontaktu, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno až do 24 měsíců
GvHD-free/relapse-free survival (GRFS)
Časové okno: Od zahájení léčby (transplantace hematopoetických kmenových buněk [HCT]) do stupně 3-4 akutní GvHD, chronické GvHD vyžadující systémovou léčbu, relapsu nebo úmrtí (z jakékoli příčiny), podle toho, co nastane dříve, hodnoceno p až 24 měsíců
Bude vypočítána pomocí Kaplan-Meierovy metody.
Od zahájení léčby (transplantace hematopoetických kmenových buněk [HCT]) do stupně 3-4 akutní GvHD, chronické GvHD vyžadující systémovou léčbu, relapsu nebo úmrtí (z jakékoli příčiny), podle toho, co nastane dříve, hodnoceno p až 24 měsíců
Hladiny imunitních buněk
Časové okno: Až 24 měsíců
Bude měřeno průtokovou cytometrií pro buněčné podskupiny: a. T-buňky.
Až 24 měsíců
Hladiny imunitních buněk
Časové okno: Až 24 měsíců
Bude měřeno průtokovou cytometrií pro buněčné podskupiny: b. B-buňky.
Až 24 měsíců
Hladiny imunitních buněk
Časové okno: Až 24 měsíců
Bude měřeno průtokovou cytometrií pro buněčné podskupiny: c. přirozené zabíječské (NK) buňky.
Až 24 měsíců
Hladiny imunitních buněk
Časové okno: Až 24 měsíců
Bude měřeno průtokovou cytometrií pro buněčné podskupiny: d. regulační T buňky (T-regs).
Až 24 měsíců
Celkové přežití
Časové okno: Od zahájení léčby do smrti nebo posledního sledování, podle toho, co nastane dříve, se hodnotí až 24 měsíců
Bude vypočítána pomocí Kaplan-Meierovy metody.
Od zahájení léčby do smrti nebo posledního sledování, podle toho, co nastane dříve, se hodnotí až 24 měsíců
Přežití bez relapsu
Časové okno: Od zahájení léčby do data úmrtí, relapsu onemocnění nebo posledního sledování, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno do 24 měsíců
Bude vypočítána pomocí Kaplan-Meierovy metody.
Od zahájení léčby do data úmrtí, relapsu onemocnění nebo posledního sledování, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno do 24 měsíců
Relaps
Časové okno: Od začátku terapie, hodnoceno až do 24 měsíců
Bude vypočítáno pomocí metody konkurenčního rizika, jak je popsáno v Gooley et al. (1999).
Od začátku terapie, hodnoceno až do 24 měsíců
Úmrtnost bez relapsu (NRM)
Časové okno: Od zahájení léčby až do smrti nesouvisející s onemocněním nebo posledního sledování, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno až do 24 měsíců
Kumulativní výskyt NRM bude vypočítán s ohledem na relaps jako konkurenční riziko. Bude vypočítána pomocí Kaplan-Meierovy metody a metody konkurenčního rizika, jak je popsáno v Gooley et al. (1999).
Od zahájení léčby až do smrti nesouvisející s onemocněním nebo posledního sledování, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno až do 24 měsíců
Kvalita života - Dotazník
Časové okno: Až 24 měsíců

Posouzeno pomocí a. 36-položkový krátký formulář zdravotního průzkumu (SF-36). SF-36 se skládá z osmi škálovaných skóre, což jsou vážené součty otázek v jejich sekci. Každá stupnice je přímo transformována na stupnici 0-100 za předpokladu, že každá otázka má stejnou váhu. Čím nižší skóre, tím více postižení. Čím vyšší skóre, tím menší postižení, tj. skóre nula odpovídá maximálnímu postižení a skóre 100 odpovídá žádnému postižení.

Těchto osm oddílů je:

  • a1. vitalita
  • a2. fyzické fungování
  • a3. tělesná bolest
  • a4. obecné vnímání zdraví
  • a5. fungování fyzické role
  • a6. fungování emoční role
  • a7. fungování sociální role
  • a8. duševní zdraví
Až 24 měsíců
Kvalita života – hodnocení funkce
Časové okno: Až 24 měsíců

Posouzeno pomocí b. Funkční hodnocení léčby rakoviny – transplantace kostní dřeně (FACT-BMT). (FACT-BMT) je 47-položková, validní a spolehlivá míra pěti dimenzí kvality života u pacientů po transplantaci kostní dřeně. Shromážděné a hodnocené rozměry jsou:

  • b1.fyzická pohoda
  • b2. Sociální a rodinná pohoda
  • b3. Emocionální pohoda
  • b4. Funkční pohoda
  • b5. Další obavy.
Až 24 měsíců
Kvalita života – inventarizace příznaků
Časové okno: Až 24 měsíců

Posouzeno pomocí c. M. D. Anderson Symptom Inventory (MDASI). MDASI je vícepříznakový pacientem hlášený výsledek (PRO) pro klinické a výzkumné použití. Použijte MDASI k posouzení závažnosti příznaků, které pociťují pacienti s rakovinou, a zásahu do každodenního života způsobeného těmito příznaky. Budou hlášeny následující parametry:

  • c1a. Bolest
  • c1b. Únava
  • c1c. Nevolnost
  • c1d. Narušený spánek
  • c1e. Úzkost/pocit rozrušení
  • c1f. Dušnost
  • c1g. Potíže se zapamatováním
  • c1h. Nedostatek chuti k jídlu
  • c1i. Ospalost
  • c1j. Suchá ústa
  • c1k. Smutek
  • c1l. Zvracení
  • c1m. Necitlivost/brnění
  • c1n. Chůze
  • c1o. Aktivita
  • c1p. Práce (včetně domácích)
  • c1q. Vztahy s jinými lidmi
  • c1r. Radost ze života
  • c1s. Nálada U každého dětského pacienta po transplantaci bude hlášeno celkem osm parametrů kvality života.
  • c2a. Bolest a bolest
  • c2b. Únava a spánek
  • c2c. Nevolnost
  • c2d. Trápit se
  • c2e. Výživa
  • c2f. Myslící
  • c2g. Sdělení
Až 24 měsíců
Hodnocení zbytkového poškození kostní dřeně
Časové okno: Až 24 měsíců
Až 24 měsíců
Cytokiny
Časové okno: Až 24 měsíců
Až 24 měsíců
Markery oxidačního stresu
Časové okno: Až 24 měsíců
Až 24 měsíců

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

City of Hope Medical Center

Spolupracovníci

National Cancer Institute (NCI)

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Anthony S Stein, City of Hope Comprehensive Cancer Center

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

19. března 2018

Primární dokončení (Odhadovaný)

6. září 2026

Dokončení studie (Odhadovaný)

6. září 2026

Termíny zápisu do studia

První předloženo

22. února 2018

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

9. března 2018

První zveřejněno (Aktuální)

16. března 2018

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

17. února 2026

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

12. února 2026

Naposledy ověřeno

1. února 2026

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 17423 (Jiný identifikátor: City of Hope Comprehensive Cancer Center)
  • NCI-2018-00177 (Identifikátor registru: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ano

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Akutní myeloidní leukémie

Klinické studie na Laboratorní analýza biomarkerů

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Ethiopia

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit