Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky ABSK-011 u pacientů s pokročilým solidním nádorem

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena, věk 18 ~ 75 (zahrňte oba konce nebo jiné věkové rozmezí požadované místními předpisy nebo IRB).

2. Část eskalace: Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé solidní nádory, které progredovaly nebo netolerovaly standardní terapii nebo u kterých žádná standardní terapie neexistuje; a pacienti s pokročilým HCC musí splňovat:

   1. BCLC fáze B nebo C a Child-Pugh skóre 5~6
   2. Pacient musí poskytnout archivovaný vzorek tkáně nebo biopsii pro centrální laboratorní testování nadměrné exprese FGF19

   Expanzní část: pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzeno, BCLC stádium B nebo C HCC a progredovali nebo netolerovali nebo odmítli přijmout nebo nemají přístup k systémové léčbě první linie (podle místních směrnic/regulací) a jsou nevhodní pro jinou standardní terapii (podle místní směrnice/regulace) proti HCC a musí splňovat:

   1. Pacient musí poskytnout archivovaný vzorek tkáně nebo biopsii pro centrální laboratorní testování nadměrné exprese FGF19 a výsledek musí být pozitivní
   2. Pacient musí mít alespoň 1 měřitelnou lézi (RECIST V1.1)
   3. Child-Pugh skóre 5~7 bez jaterní encefalopatie, bez klinicky zjevného ascitu nebo vyžadující lékařskou intervenci
3. Stav výkonu ECOG 0~1
4. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce

5. Přiměřená funkce orgánů a funkce kostní dřeně, jak ukazují následující screeningová hodnocení provedená během 14 dnů před první dávkou studovaného léku (bez krevní transfuze nebo medikace se stimulačními faktory během 14 dnů před první dávkou):

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l
   2. Počet krevních destiček (PLT) ≥75×109/l
   3. Hemoglobin (Hb) ≥80 g/l
   4. Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN
   5. Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT), ≤3×ULN (pro pacienta s jaterními metastázami v eskalační části nebo pacienta v expanzní části: AST a AST ≤5×ULN)
   6. Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (Crcl) ≥ 50 ml/min na základě Cockcroft-Gaultova vzorce
6. Pacienti s infekcí HBV by měli dodržovat místní klinickou praxi a měla by být provedena anti-HBV terapie, aby byla zajištěna adekvátní virová suprese (HBV-DNA < 10 000 IU/ml nebo ekvivalentní kopie/ml před zařazením). Pacienti jsou vyšetřováni každý cyklus za účelem sledování hladin HBV-DNA. Pokud došlo při zařazení k reaktivaci viru u pacientů bez antivirové léčby, bude léčba anti-HBV zahájena podle místní praxe.
7. Nechirurgicky sterilizovaní pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce během studie a po dobu až 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Nechirurgicky sterilizované pacientky ve fertilním věku musí být v období mimo laktaci a mít negativní výsledek testu β-HCG do 7 dnů před prvním podáním.
8. Pacient by měl porozumět, podepsat a datovat písemný dobrovolný informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv procedur specifických pro protokol. Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku hodnoceného léčivého přípravku.
2. Předchozí léčba inhibitory FGFR4 nebo pan-FGFR dráhy (inhibitory pan-FGFR by měly být potvrzeny sponzorem).
3. Má známou druhou primární malignitu, která vyžaduje aktivní léčbu.
4. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) (pokud je onemocnění po léčbě stabilní, lze zařadit bez nebo denně <10 mg dexametazonu nebo jiných ekvivalentních glukokortikoidů).
5. Objem jaterního tumoru tvoří ≥50 % celých jater.
6. Neschopnost užívat perorální léky nebo jiné významné faktory vylučují adekvátní absorpci perorálních léků, jako je předchozí totální gastrektomie, reziduální žaludeční dysfunkce po subtotální gastrektomii, syndrom krátkého střeva po resekci tenkého střeva, aktivní průjem vyžadující medikamentózní léčbu atd.
7. Těžký syndrom dráždivého tračníku vyžaduje medikamentózní terapii.
8. Předchozí transplantace orgánů vyžaduje terapii antirejekcí.
9. Předchozí protinádorová léčba před zahájením studijní léčby: velký chirurgický výkon (kromě paliativní terapie), radioterapie (expozice kostní dřeně >30 %), rutinní chemoterapie <4 týdny (chemoterapie s nitrosoureou nebo mitomycinem <6 týdnů); perorální chemoterapie, endokrinní terapie, molekulárně cílená terapie nebo imunoterapie během ≤ 5 poločasu nebo ≤ 4 týdnů (podle toho, co je kratší).
10. Předchozí toxicity z chemoterapie, radioterapie a jiných protirakovinných terapií, včetně imunoterapie, které neregresovaly na stupeň ≤1 závažnosti (CTCAE v5.0), s výjimkou těch, které povolovaly kritéria pro zařazení, alopecie, vitiligo a neurotoxicita stupeň ≤2 podle výzkumníka neovlivňují hodnocení bezpečnosti.
11. Současné užívání silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 (včetně grapefruitové šťávy, grapefruitových hybridů, granátových jablek, starfruitů, pomel, sevillských pomerančů nebo džusu nebo produktů) nejméně 14 dní před první dávkou studovaného léku.

12. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

    1. městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před podáním studovaného léku;
    2. Klinicky významná srdeční arytmie vyžadující aktivní terapii;
    3. Nekontrolovaná hypertenze;
    4. Ejekční frakce levé komory < 50 %
    5. Prodloužení QTcF (průměr trojnásobku vyšetření, muž > 450 ms, žena > 470 ms) (Poznámka: QTc interval korigovaný Frederikovým vzorcem) při screeningu a další abnormality EKG s klinicky významnými soudci zkoušejícího.
13. Aktivní infekce nebo nevysvětlitelná horečka > 38,5℃.
14. Aktivní nebo zaznamenané gastrointestinální krvácení do 6 měsíců (např. jícnové varixy nebo krvácení z vředů).
15. Pacienti s aktivní infekcí HCV (HCV-RNA > 103 kopií/ml nebo podle místní klinické praxe) a vyžadují souběžnou anti-HCV terapii během studie; nebo koinfekce HBV HCV.
16. Imunodeficience v anamnéze, včetně pozitivního testu na sérum HIV, nebo jiné získané/vrozené imunodeficitní onemocnění nebo aktivní tuberkulóza.
17. Jakékoli další klinicky významné komorbidity, jako jsou respirační, metabolické, vrozené, endokrinní onemocnění nebo onemocnění centrálního nervového systému nebo jakékoli jiné zdravotní stavy, duševní poruchy nebo sociální determinanty, které by podle úsudku zkoušejícího mohly ohrozit soulad s protokolem, narušit interpretaci výsledků studie nebo predisponování pacienta k bezpečnostním rizikům