Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę ABSK-011 u pacjentów z zaawansowanym guzem litym

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta, wiek 18–75 lat (uwzględniając oba końce lub inny przedział wiekowy wymagany przez lokalne przepisy lub IRB).

2. Część dotycząca eskalacji: Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie zaawansowane guzy lite, które uległy progresji lub nie tolerują standardowej terapii lub u których nie istnieje standardowa terapia; a pacjenci z zaawansowanym HCC muszą spełniać:

   1. Stopień B lub C BCLC i wynik Child-Pugh 5~6
   2. Pacjent musi dostarczyć zarchiwizowaną próbkę tkanki lub biopsję do centralnego laboratorium laboratoryjnego nadekspresji FGF19

   Część rozszerzająca: pacjenci muszą mieć potwierdzone badaniem histologicznym lub cytologicznym BCLC stadium B lub C HCC oraz mieć progresję lub nietolerancję lub odmówić przyjęcia leczenia ogólnoustrojowego pierwszego rzutu (zgodnie z lokalnymi wytycznymi/przepisami) lub nie mieć dostępu do takiego leczenia i nie kwalifikują się dla innych standardowych terapii (zgodnie z lokalnymi wytycznymi/przepisami) przeciwko HCC i musi spełniać:

   1. Pacjent musi dostarczyć zarchiwizowaną próbkę tkanki lub biopsję do centralnego laboratorium nadekspresyjnego FGF19, a wynik musi być pozytywny
   2. Pacjent musi mieć co najmniej 1 mierzalną zmianę (RECIST V1.1)
   3. Wynik Child-Pugh 5-7 bez encefalopatii wątrobowej, bez widocznego klinicznie wodobrzusza lub bez interwencji medycznej
3. Stan wydajności ECOG 0~1
4. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące

5. Odpowiednia czynność narządów i czynność szpiku kostnego, na co wskazują następujące oceny przesiewowe przeprowadzone w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku (bez transfuzji krwi lub leków z czynnikami stymulującymi w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką):

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×109/l
   2. Liczba płytek krwi (PLT) ≥75×109/l
   3. Hemoglobina (Hb) ≥80 g/l
   4. Bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5 ​​× GGN
   5. Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT), ≤3×GGN (dla pacjenta z przerzutami do wątroby w części eskalacyjnej lub pacjenta w części ekspansji: AST i AST ≤5×GGN)
   6. Kreatynina w surowicy (Cr) ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny (Crcl) ≥50 ml/min na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta
6. Pacjenci z zakażeniem HBV powinni postępować zgodnie z lokalną praktyką kliniczną, a leczenie anty-HBV powinno być przeprowadzone w celu zapewnienia odpowiedniej supresji wirusa (HBV-DNA < 10 000 IU/ml lub równoważne kopie/ml przed włączeniem). Pacjenci są badani w każdym cyklu w celu monitorowania poziomu HBV-DNA. Jeśli reaktywacja wirusa wystąpiła u pacjentów, którzy nie byli leczeni przeciwwirusowo w momencie włączenia, leczenie anty-HBV zostanie rozpoczęte zgodnie z lokalną praktyką.
7. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym poddani sterylizacji niechirurgicznej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod kontroli urodzeń podczas badania i przez okres do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym wysterylizowane niechirurgicznie muszą być w okresie poza laktacją i mieć ujemny wynik testu β-HCG w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem.
8. Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz dobrowolnej świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur określonych w protokole. Pacjent powinien być zdolny i chętny do przestrzegania wizyt studyjnych i procedur zgodnie z protokołem.

Kryteria wyłączenia:

1. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanego produktu leczniczego.
2. Wcześniejsze leczenie inhibitorami szlaku FGFR4 lub pan-FGFR (inhibitory pan-FGFR należy potwierdzić ze sponsorem).
3. Ma znany drugi pierwotny nowotwór złośliwy, który wymaga aktywnego leczenia.
4. Ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (jeśli choroba jest stabilna po leczeniu, można włączyć deksametazon w dawce <10 mg lub inny równoważny glukokortykoid dziennie).
5. Objętość guza wątroby stanowi ≥50% całej wątroby.
6. Niemożność przyjmowania leków doustnych lub inne istotne czynniki uniemożliwiające odpowiednie wchłanianie leków doustnych, takie jak wcześniej przebyta całkowita gastrektomia, resztkowa dysfunkcja żołądka po subtotalnej gastrektomii, zespół krótkiego jelita po resekcji jelita cienkiego, czynna biegunka wymagająca leczenia farmakologicznego itp.
7. Ciężki zespół jelita drażliwego wymaga leczenia farmakologicznego.
8. Wcześniejszy przeszczep narządu wymaga leczenia farmakologicznego zapobiegającego odrzuceniu przeszczepu.
9. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania: duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem leczenia paliatywnego), radioterapia (ekspozycja szpiku kostnego >30%), rutynowa chemioterapia <4 tygodnie (chemioterapia nitrozomocznikiem lub mitomycyną <6 tygodni); chemioterapia doustna, hormonoterapia, terapia celowana molekularnie lub immunoterapia w okresie półtrwania ≤ 5 lub ≤ 4 tygodni (w zależności od tego, który okres jest krótszy).
10. Wcześniejsza toksyczność związana z chemioterapią, radioterapią i innymi terapiami przeciwnowotworowymi, w tym immunoterapią, które nie zmniejszyły się do stopnia ≤1 (CTCAE v5.0), z wyjątkiem których dozwolone były kryteria włączenia, łysienie, bielactwo i neurotoksyczność stopnia ≤2, które badał nie mają wpływu na ocenę bezpieczeństwa.
11. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 (w tym soku grejpfrutowego, hybryd grejpfrutowych, granatów, gwiezdnych owoców, pomelo, pomarańczy sewilskich lub soku lub produktów) w ciągu co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

12. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

    1. zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badanego leku;
    2. Klinicznie istotna arytmia serca wymagająca aktywnego leczenia;
    3. Niekontrolowane nadciśnienie;
    4. Frakcja wyrzutowa lewej komory <50%
    5. Wydłużenie QTcF (średnio trzykrotne badanie, mężczyźni > 450 ms, kobiety > 470 ms) (Uwaga: odstęp QTc skorygowany wzorem Frederiki) podczas badań przesiewowych i inne nieprawidłowości w zapisie EKG istotne klinicznie przez sędziego prowadzącego.
13. Aktywna infekcja lub niewyjaśniona gorączka > 38,5 ℃.
14. Czynne lub udokumentowane krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy (np. żylaki przełyku lub krwawienia z wrzodów).
15. Pacjenci z czynnym zakażeniem HCV (HCV-RNA >103 kopii/ml lub zgodnie z lokalną praktyką kliniczną) i wymagający jednoczesnej terapii anty-HCV podczas badania; lub koinfekcji HBV HCV.
16. Historia niedoboru odporności, w tym dodatni wynik testu na obecność wirusa HIV lub inna nabyta/wrodzona choroba niedoboru odporności lub aktywna gruźlica.
17. Wszelkie inne istotne klinicznie choroby współistniejące, takie jak choroby układu oddechowego, metabolicznego, wrodzone, endokrynologiczne lub ośrodkowego układu nerwowego lub jakiekolwiek inne schorzenia, zaburzenia psychiczne lub uwarunkowania społeczne, które w ocenie Badacza mogłyby zagrozić przestrzeganiu protokołu, kolidować z interpretacji wyników badań lub predysponować pacjenta do zagrożeń bezpieczeństwa