Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética do ABSK-011 em pacientes com tumor sólido avançado

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher, de 18 a 75 anos (inclua ambas as extremidades ou outra faixa etária exigida pelos regulamentos locais ou IRB).

2. Parte de escalonamento: Os pacientes devem ter tumores sólidos avançados confirmados histológica ou citologicamente que progrediram ou são intolerantes à terapia padrão ou para os quais não existe nenhuma terapia padrão; e pacientes com HCC avançado devem satisfazer:

   1. Estágio BCLC B ou C e pontuação de Child-Pugh 5~6
   2. O paciente deve fornecer amostra de tecido arquivada ou biópsia para teste de laboratório central de superexpressão de FGF19

   Parte de expansão: os pacientes devem ter confirmação histológica ou citológica, BCLC estágio B ou C CHC, e progrediram ou são intolerantes ou se recusaram a receber ou não têm acesso a receber terapia sistêmica de primeira linha (por diretriz/regulamentação local) e é inadequado para outra(s) terapia(s) padrão (por diretriz/regulamentação local) contra CHC e deve satisfazer:

   1. O paciente deve fornecer amostra de tecido arquivado ou biópsia para teste de laboratório central de superexpressão de FGF19, e o resultado deve ser positivo
   2. O paciente deve ter pelo menos 1 lesão mensurável (RECIST V1.1)
   3. Escore de Child-Pugh 5~7 sem encefalopatia hepática, sem ascite clinicamente aparente ou requer intervenção médica
3. Status de desempenho ECOG 0~1
4. Expectativa de vida ≥ 3 meses

5. Função adequada dos órgãos e função da medula óssea, conforme indicado pelas seguintes avaliações de triagem realizadas dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (sem transfusão de sangue ou medicação com fatores de estimulação dentro de 14 dias antes da 1ª dose):

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L
   2. Contagem de plaquetas (PLT) ≥75×109/L
   3. Hemoglobina (Hb) ≥80 g/L
   4. Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​× LSN
   5. Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT), ≤3 × LSN (para paciente com metástase hepática na parte de escalonamento ou paciente na parte de expansão: AST e AST ≤5 × LSN)
   6. Creatinina sérica (Cr) ≤1,5 ​​× LSN ou depuração de creatinina (Crcl) ≥50 mL/min com base na fórmula de Cockcroft-Gault
6. Os pacientes com infecção por HBV devem seguir a prática clínica local e a terapia anti-HBV deve ser realizada para garantir a supressão viral adequada (HBV-DNA < 10.000 UI/mL ou cópias equivalentes/mL antes da inscrição). Os pacientes são examinados a cada ciclo para monitorar os níveis de HBV-DNA. Se a reativação do vírus ocorreu em pacientes sem tratamento antiviral quando inscritos, a terapia anti-HBV será iniciada de acordo com a prática local.
7. Pacientes do sexo masculino ou feminino não esterilizados cirurgicamente com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos eficazes de controle de natalidade durante o estudo e por até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Pacientes do sexo feminino não esterilizadas cirurgicamente com potencial para engravidar devem estar em período de não lactação e ter um resultado negativo no teste β-HCG dentro de 7 dias antes da primeira administração.
8. O paciente deve entender, assinar e datar o formulário de consentimento informado voluntário por escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo realizado. O paciente deve ser capaz e disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.

Critério de exclusão:

1. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do medicamento sob investigação.
2. Tratamento prévio com FGFR4 ou inibidores da via pan-FGFR (inibidores pan-FGFR devem ser confirmados com o patrocinador).
3. Tem uma segunda malignidade primária conhecida que requer tratamento ativo.
4. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) (se a doença estiver estável após o tratamento, dexametasona livre ou diária <10 mg ou outros glicocorticóides equivalentes podem ser inscritos).
5. O volume do tumor hepático representa ≥50% de todo o fígado.
6. Incapacidade de tomar medicação oral ou outros fatores significativos impedem a absorção adequada da medicação oral, como gastrectomia total previamente recebida, disfunção gástrica residual após gastrectomia subtotal, síndrome do intestino curto após ressecção do intestino delgado, diarreia ativa necessária tratamento medicamentoso, etc.
7. A síndrome do intestino irritável grave requer terapia medicamentosa.
8. Transplante de órgão prévio requer terapia medicamentosa anti-rejeição.
9. Terapia anticancerígena anterior ao início do tratamento do estudo: cirurgia de grande porte (exceto terapia paliativa), radioterapia (exposição da medula óssea >30%), quimioterapia de rotina <4 semanas (quimioterapia com nitrosourea ou mitomicina <6 semanas); quimioterapia oral, terapia endócrina, terapia alvo molecular ou imunoterapia em ≤ 5 meias-vidas ou ≤ 4 semanas (o que for mais curto).
10. Toxicidades anteriores de quimioterapia, radioterapia e outras terapias anticancerígenas, incluindo imunoterapia que não regrediram para grau ≤1 de gravidade (CTCAE v5.0), com exceção dos critérios de inclusão permitidos, alopecia, vitiligo e neurotoxicidade de grau ≤2 que o investigador acreditam que não afetam a avaliação de segurança.
11. Uso concomitante de fortes inibidores ou indutores de CYP3A4 (incluindo suco de toranja, híbridos de toranja, romãs, carambola, toranjas, laranjas de Sevilha ou suco ou produtos) pelo menos 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

12. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association, angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da administração do medicamento do estudo;
    2. Arritmia cardíaca clinicamente significativa que requer terapia ativa;
    3. Hipertensão descontrolada;
    4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50%
    5. Prolongamento do QTcF (média de três vezes de exame, masculino > 450 ms, feminino > 470 ms) (Nota: intervalo QTc corrigido pela fórmula de Frederica) na triagem e outras anormalidades de ECG com significância clínica pelo juiz do investigador.
13. Infecção ativa ou febre inexplicada > 38,5℃.
14. Hemorragia gastrointestinal ativa ou registrada nos últimos 6 meses (p. varizes esofágicas ou sangramento da úlcera).
15. Pacientes com infecção ativa por HCV (HCV-RNA>103 cópias/mL ou seguindo a prática clínica local) e necessitam de terapia anti-HCV concomitante durante o estudo; ou co-infecção HBV HCV.
16. História de imunodeficiência, incluindo sorologia positiva para HIV, ou outra doença de imunodeficiência adquirida/congênita, ou tuberculose ativa.
17. Quaisquer outras comorbidades clinicamente significativas, como doenças respiratórias, metabólicas, congênitas, endócrinas ou do sistema nervoso central, ou quaisquer outras condições médicas, distúrbios mentais ou determinantes sociais, que no julgamento do Investigador, possam comprometer o cumprimento do protocolo, interferir com a interpretação dos resultados do estudo, ou predispor o paciente a riscos de segurança