Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von ABSK-011 bei Patienten mit fortgeschrittenem solidem Tumor

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, Alter 18 bis 75 (beide Enden einschließen oder eine andere Altersspanne, die von den örtlichen Vorschriften oder dem IRB verlangt wird).

2. Eskalationsteil: Die Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene solide Tumoren haben, die unter der Standardtherapie fortgeschritten oder unverträglich sind oder für die es keine Standardtherapie gibt; und Patienten mit fortgeschrittenem HCC müssen Folgendes erfüllen:

   1. BCLC-Stadium B oder C und Child-Pugh-Score 5–6
   2. Der Patient muss eine archivierte Gewebeprobe oder Biopsie für einen zentralen Labortest auf FGF19-Überexpression bereitstellen

   Erweiterungsteil: Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigt sein, BCLC-Stadium B oder C HCC haben und eine Progression oder Intoleranz haben oder sich weigern, eine systemische Erstlinientherapie zu erhalten, oder keinen Zugang zu einer systemischen Erstlinientherapie haben (gemäß lokaler Richtlinie / Verordnung) und ist ungeeignet für andere Standardtherapie(n) (nach lokaler Richtlinie/Verordnung) gegen HCC und muss Folgendes erfüllen:

   1. Der Patient muss eine archivierte Gewebeprobe oder Biopsie für einen zentralen Labortest auf FGF19-Überexpression bereitstellen, und das Ergebnis muss positiv sein
   2. Patient muss mindestens 1 messbare Läsion haben (RECIST V1.1)
   3. Child-Pugh-Score 5–7 ohne hepatische Enzephalopathie, kein klinisch erkennbarer Aszites oder medizinischer Eingriff erforderlich
3. ECOG-Leistungsstatus 0~1
4. Lebenserwartung ≥ 3 Monate

5. Angemessene Organfunktion und Knochenmarkfunktion, wie durch die folgenden Screening-Bewertungen angezeigt, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurden (ohne Bluttransfusion oder Medikation mit Stimulationsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor der 1. Dosis):

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   2. Thrombozytenzahl (PLT) ≥75×109/L
   3. Hämoglobin (Hb) ≥80 g/l
   4. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   5. Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT), ≤ 3 × ULN (für Patienten mit Lebermetastasen im Eskalationsteil oder Patienten im Expansionsteil: AST und AST ≤ 5 × ULN)
   6. Serum-Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (Crcl) ≥ 50 ml/min, basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel
6. Patienten mit einer HBV-Infektion sollten die lokale klinische Praxis befolgen und eine Anti-HBV-Therapie durchführen, um eine angemessene Virussuppression sicherzustellen (HBV-DNA < 10.000 IE/ml oder äquivalente Kopien/ml vor der Aufnahme). Die Patienten werden in jedem Zyklus untersucht, um die HBV-DNA-Spiegel zu überwachen. Wenn bei Patienten ohne antivirale Behandlung bei der Aufnahme eine Virusreaktivierung aufgetreten ist, wird eine Anti-HBV-Therapie entsprechend der örtlichen Praxis begonnen.
7. Nicht chirurgisch sterilisierte männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden. Nicht chirurgisch sterilisierte Patientinnen im gebärfähigen Alter dürfen nicht stillen und haben innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung ein negatives β-HCG-Testergebnis.
8. Der Patient sollte die schriftliche freiwillige Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden. Der Patient sollte in der Lage und bereit sein, Studienbesuche und Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Prüfpräparats.
2. Vorherige Behandlung mit FGFR4- oder Pan-FGFR-Signalweg-Inhibitoren (Pan-FGFR-Inhibitoren sollten vom Sponsor bestätigt werden).
3. Hat eine bekannte zweite primäre Malignität, die eine aktive Behandlung erfordert.
4. Hat eine bekannte aktive Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS) (bei stabiler Erkrankung nach der Behandlung, frei von oder täglich Dexamethason < 10 mg oder andere gleichwertige Glukokortikoide können aufgenommen werden).
5. Das Lebertumorvolumen macht ≥50 % der gesamten Leber aus.
6. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen oder andere Faktoren, die eine ausreichende Absorption oraler Medikamente signifikant verhindern, wie z.
7. Ein schweres Reizdarmsyndrom erfordert eine medikamentöse Therapie.
8. Eine vorangegangene Organtransplantation erfordert eine medikamentöse Therapie gegen Abstoßungsreaktionen.
9. Vorherige Krebstherapie vor Beginn der Studienbehandlung: größere Operation (außer Palliativtherapie), Strahlentherapie (Knochenmarkexposition > 30 %), routinemäßige Chemotherapie < 4 Wochen (Chemotherapie mit Nitrosoharnstoff oder Mitomycin < 6 Wochen); orale Chemotherapie, endokrine Therapie, molekulare zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie innerhalb von ≤ 5 Halbwertszeit oder ≤ 4 Wochen (je nachdem, was kürzer ist).
10. Frühere Toxizitäten durch Chemotherapie, Strahlentherapie und andere Krebstherapien, einschließlich Immuntherapie, die nicht auf Schweregrad ≤ 1 (CTCAE v5.0) zurückgegangen sind, mit Ausnahme der zulässigen Einschlusskriterien, Alopezie, Vitiligo und Neurotoxizität Grad ≤ 2, die der Prüfarzt hat glauben, dass sie die Sicherheitsbewertung nicht beeinflussen.
11. Gleichzeitige Anwendung starker Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 (einschließlich Grapefruitsaft, Grapefruit-Hybride, Granatäpfel, Sternfrüchte, Pomelos, Sevilla-Orangen oder Saft oder Produkte) innerhalb von mindestens 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

12. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

    1. kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV, instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Verabreichung des Studienmedikaments;
    2. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, die eine aktive Therapie erfordern;
    3. Unkontrollierter Bluthochdruck;
    4. Auswurffraktion des linken Ventrikels < 50 %
    5. Verlängerung von QTcF (Durchschnitt von drei Untersuchungszeiten, männlich > 450 ms, weiblich > 470 ms) (Anmerkung: QTc-Intervall korrigiert durch Fredericas Formel) beim Screening und andere EKG-Anomalien mit klinisch signifikanter Beurteilung durch den Prüfarzt.
13. Aktive Infektion oder unerklärliches Fieber > 38,5℃.
14. Aktive oder Aufzeichnung von gastrointestinalen Blutungen innerhalb von 6 Monaten (z. Ösophagusvarizen oder Ulkusblutungen).
15. Patienten mit aktiver HCV-Infektion (HCV-RNA > 103 Kopien/ml oder nach lokaler klinischer Praxis) und die während der Studie eine begleitende Anti-HCV-Therapie benötigen; oder HBV-HCV-Koinfektion.
16. Immunschwäche in der Vorgeschichte, einschließlich HIV-Serumtest positiv, oder andere erworbene/angeborene Immunschwächekrankheit oder aktive Tuberkulose.
17. Alle anderen klinisch signifikanten Komorbiditäten, wie respiratorische, metabolische, angeborene, endokrine oder Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder andere medizinische Zustände, psychische Störungen oder soziale Determinanten, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten die Interpretation von Studienergebnissen, oder prädisponieren den Patienten für Sicherheitsrisiken