Bezpečnost a účinnost Endostaru v kombinaci s toripalimabem jako pooperační adjuvantní terapie u resekabilního stadia III-oligometastatického stadia IV kožního melanomu

Kritéria pro zařazení:

1. 18 Věk ≤ věk ≤ 75 let;
2. Stav výkonu ECOG: 0 - 1 skóre;
3. Pacienti s maligním melanomem potvrzeným patologií a/nebo cytologií, kromě slizničního maligního melanomu a uveálního maligního melanomu;
4. Pacienti, kteří v počáteční fázi léčby nedostávali protinádorovou léčbu;
5. Pacienti s maligním melanomem stadia III nebo oligometastázou stadia IV potvrzeným histopatologií nebo cytologií. Stádium III je definováno jako alespoň jedna klinicky dostupná metastáza lymfatických uzlin; oligometastázové stadium IV je definováno jako méně než 4 metastázy a místo metastázy vylučuje kostní metastázy, mozkové metastázy nebo jiné metastázy, které nelze zcela chirurgicky léčit;
6. Kompletní chirurgická resekce do 13 týdnů před zařazením;

7. Laboratorní testy musí splňovat:

   1. Rutinní vyšetření krve: hemoglobin (Hb) ≥90 g/l (bez krevní transfuze do 14 dnů); Absolutní počet neutrofilů (NEUT) ≥1,5×109/l; krevní destičky (PLT) ≥100×109/l;
   2. Biochemické vyšetření: alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5×ULN; Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤1,5×ULN; Sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN a clearance kreatininu 50μmol/l;
   3. Koagulační funkce: aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN;
   4. Dopplerovské ultrazvukové hodnocení: ejekční frakce levé komory (LVEF)≥50 %;
8. Ženy by měly souhlasit s tím, že musí během studie a 6 měsíců po jejím skončení používat antikoncepci (např. nitroděložní tělísko [IUD], antikoncepční pilulky nebo kondomy); Negativní těhotenský test v séru nebo moči během 7 dnů před zařazením do studie a musí být nelaktující; Muži by měli souhlasit s používáním antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po skončení období studie;
9. Pacienti se dobrovolně připojili ke studii, podepsali informovaný souhlas a měli dobrou spolupráci a byli schopni být sledováni zaměstnanci studie.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s anamnézou alergických reakcí na biologické přípravky;
2. Pacienti s předchozími nebo souběžnými malignitami do 5 let (s výjimkou vyléčeného bazaliomu kůže a karcinomu in situ děložního čípku);
3. Jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění (jako je, ale bez omezení, autoimunitní hepatitida, intersticiální pneumonie, enteritida, vaskulitida, nefritida; astma, u kterého subjekt potřebuje lékařskou intervenci s bronchiektázií, nemůže být zahrnuto); Je však povoleno zahrnout následující pacienty: vitiligo, psoriáza, alopecie bez systémové léčby, dobře kontrolovaný diabetes I. typu, hypotyreóza s normální funkcí štítné žlázy po substituční léčbě;
4. Pacienti, kteří potřebují používat imunosupresiva nebo systémovou nebo vstřebatelnou lokální hormonální terapii k dosažení imunosuprese (dávka > 10 mg/den prednison nebo jiný ekvivalentní terapeutický hormon) a pokračují v užívání do 2 týdnů po prvním podání;
5. Pacienti s jakýmikoli známkami nebo anamnézou krvácení, bez ohledu na závažnost; Pacienti s jakýmkoli krvácením nebo krvácivou příhodou ≥CTCAE stupně 3 během 4 týdnů před první dávkou; Nebo onemocnění trávicího traktu, jako je nezhojená rána, zlomenina, aktivní žaludeční a duodenální vřed, ulcerózní kolitida nebo aktivní krvácení z neresekovaného nádoru, nebo jiné stavy, které mohou způsobit gastrointestinální krvácení a perforaci podle posouzení zkoušejícího;

6. Pacienti s jakýmkoli závažným a/nebo nekontrolovaným onemocněním, včetně:

   1. Pacienti se špatně kontrolovaným krevním tlakem (systolický krevní tlak ≥150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg);
   2. Nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání ≥ 2. stupně nebo arytmie vyžadující léčbu (včetně QTc≥480 ms) do 6 měsíců po prvním podání;
   3. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥CTCAE 2);
   4. Známá anamnéza klinicky významného onemocnění jater, včetně virové hepatitidy, a známí nosiči viru hepatitidy B (HBV) musí vyloučit aktivní infekci HBV, tj. HBV DNA pozitivní (>1×103 kopií/ml nebo>500 IU/ml); Známá infekce virem hepatitidy C (HCV) a HCV RNA pozitivní (>1×1000 kopií/ml nebo>100 IU/ml) nebo jiné dekompenzované onemocnění jater, chronická hepatitida vyžadující antivirovou léčbu;
   5. HIV test pozitivní;
   6. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus (glykémie nalačno ≥CTCAE 2);
   7. Rutinní vyšetření moči ukazuje protein v moči ≥++ a 24hodinová kvantifikace proteinu v moči je potvrzena na >1,0 g;
7. Podle úsudku zkoušejícího má pacient další faktory, které mohou vést k nucenému ukončení studie, jako jsou jiná závažná onemocnění (včetně duševních onemocnění) vyžadující souběžnou léčbu, závažné laboratorní odchylky, rodinné nebo sociální faktory, které mohou ovlivnit bezpečnost subjektu nebo sběr dat a vzorků.