Badanie fazy III oceniające bezpieczeństwo, skuteczność i wpływ na jakość życia capivasertibu w połączeniu ze standardowym leczeniem endokrynnym u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi HR+/HER2- i progresją po wcześniejszym leczeniu endokrynnym (CAPIcorn)

Kryteria włączenia:

1. Kobiety (≥18 lat, przed-, okołolub po menopauzie) i mężczyźni (≥18 lat) w momencie podpisania formularza świadomej zgody

   a. Kobiety przed menopauzą (i okołomenopauzalne, tj. te, które nie spełniają kryteriów dla po menopauzie zdefiniowanych poniżej) mogą zostać włączone, jeśli są podatne na leczenie agonistą GnRH. Pacjentki muszą rozpocząć leczenie skojarzone z agonistą GnRH przed lub w Cyklu 1, Dniu 1 i muszą być gotowe kontynuować je przez cały czas trwania badania.

   b. Kobiety po menopauzie definiuje się jako: i. w wieku ≥60 lat, LUB ii. w wieku <60 lat i z brakiem miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych/chemioterapii/supresji jajników/tamoksyfenu lub podobnych. U tych pacjentek należy również potwierdzić, że poziom estradiolu i hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy mieści się w standardowym laboratoryjnym zakresie referencyjnym dla kobiet po menopauzie, LUB iii. udokumentowane obustronne wycięcie jajników.

2. Histologicznie potwierdzony rak piersi HR+/HER2- określony na podstawie najnowszej próbki guza (pierwotnego lub przerzutowego) zgodnie z klasyfikacją WHO. Aby spełnić wymóg choroby HR+, rak piersi musi wykazywać ekspresję ER z lub bez współekspresji receptora progesteronowego.

   Dlatego guzy muszą być:

   a. ER+ zdefiniowane jako ≥1% komórek nowotworowych barwiących się dodatnio na ER w immunohistochemii (IHC) lub, jeśli procent nie jest dostępny, to wynik Allred IHC ≥3/8, b. Receptor progesteronowy dodatni zdefiniowany jako ≥1% komórek nowotworowych barwiących się dodatnio na receptor progesteronowy w IHC lub, jeśli procent nie jest dostępny, to wynik Allred IHC ≥3/8; lub receptor progesteronowy ujemny zdefiniowany jako <1% komórek nowotworowych barwiących się dodatnio na receptor progesteronowy w IHC lub, jeśli procent nie jest dostępny, to wynik Allred IHC ≤2/8; lub receptor progesteronowy nieznany, oraz c. HER2- zdefiniowane jako intensywność 0 lub 1+ w IHC, lub intensywność 2+ w IHC i brak dowodów amplifikacji w hybrydyzacji in situ (ISH), lub jeśli IHC nie wykonano, brak dowodów amplifikacji w ISH.

3. Choroba przerzutowa lub miejscowo zaawansowana z radiologicznym lub obiektywnym dowodem nawrotu lub progresji (rak powinien wykazywać progresję w trakcie lub po najnowszej terapii); miejscowo zaawansowana choroba nie może nadawać się do resekcji z intencją wyleczenia (pacjenci, którzy są uznani za odpowiednich do technik chirurgicznych lub ablacyjnych po potencjalnej redukcji zaawansowania z leczeniem badawczym, nie kwalifikują się).

4. Pacjenci muszą otrzymać leczenie schematem zawierającym terapię endokrynną (ET) (jako monoterapia lub w skojarzeniu) i mieć:

   a. Radiologiczny dowód nawrotu lub progresji raka piersi w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia (neo)adiuwantowego leczenia ET, LUB b. Radiologiczny dowód progresji w trakcie wcześniejszej ET podanej jako linia leczenia miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi (nie musi to być najnowsza terapia).

5. Obecność jednego lub więcej biomarkerów PIK3CA/AKT1/PTEN, najlepiej oznaczonych w tkance guza*
6. Decyzja o nowym rozpoczęciu kapiwasertybu
7. Świadoma zgoda udzielona przez pacjenta przed udziałem w badaniu i przed rozpoczęciem jakichkolwiek działań specyficznych dla badania

8. A. Pacjentki w wieku rozrodczym w momencie włączenia muszą mieć negatywny test ciążowy (surowica) oraz dodatkowo, - chirurgicznie sterylne, - nosić wkładkę domaciczną (w połączeniu z metodą barierową),

   • przeszły obustronną podwiązanie/zamknięcie jajowodów (w połączeniu z metodą barierową),
   • lub stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez cały czas trwania badania (od momentu podpisania zgody) i przez 3 miesiące po ostatniej dawce kapiwasertybu/GnRH oraz przez 2 lata po ostatniej dawce fulwestrantu, aby zapobiec ciąży.
   • Całkowita/prawdziwa abstynencja Gdy pacjentka powstrzymuje się od jakiejkolwiek formy stosunku płciowego i jest to zgodne z jej zwyczajowym i/lub preferowanym stylem życia; musi to trwać przez cały czas trwania badania i przez 3 miesiące po ostatniej dawce kapiwasertybu/GnRH oraz przez 2 lata po ostatniej dawce fulwestrantu, aby zapobiec ciąży.
   • Partner seksualny po wazektomii (z zapewnieniem uczestniczki, że partner otrzymał potwierdzenie azoospermii po wazektomii) w połączeniu z metodą barierową lub partner seksualny po obustronnej orchidektomii
   • Antykoncepcja hormonalna jest niedopuszczalna.

8. B. Pacjenci płci męskiej muszą być

• chirurgicznie sterylni
• lub stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez cały czas trwania badania (od momentu podpisania zgody) i przez 4 miesiące po ostatniej dawce kapiwasertybu/GnRH oraz przez 2 lata po ostatniej dawce fulwestrantu, aby zapobiec ciąży u partnerki.
• Mężczyźni abstynenci seksualni (tj. powstrzymujący się od stosunków heteroseksualnych przez cały czas trwania badania) muszą kontynuować przez 4 miesiące po ostatniej dawce kapiwasertybu/GnRH oraz przez 2 lata po ostatniej dawce fulwestrantu, aby zapobiec ciąży u partnerki.
• Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają być aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym, muszą używać prezerwatywy plus środka plemnikobójczego od momentu wejścia do badania i do 4 miesięcy po ostatniej dawce kapiwasertybu oraz przez 2 lata po ostatniej dawce fulwestrantu, aby zapobiec ciąży u partnerki.

• Wysoce skuteczne metody antykoncepcji powinny być rozważane u partnerek płci żeńskiej mężczyzn przyjmujących kapiwasertyb plus fulwestrant, które są w wieku rozrodczym.

  9. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni i oczekiwana długość życia ≥12 tygodni

  *Lista kwalifikujących się zmian i procedur testowych jest podana w protokole.

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci kwalifikujący się do włączenia do tego badania nie mogą spełniać żadnego z poniższych kryteriów:

  1. Brak zmiany w biomarkerach PIK3CA/AKT1/PTEN
  2. Wcześniejsze włączenie do obecnego badania
  3. Udział w innym badaniu klinicznym z jakimkolwiek badanym produktem leczniczym i nadal w trakcie leczenia IMP lub udział w badaniu interwencyjnym, które pozostaje zaślepione
  4. Obciążenie chorobą, które według najlepszej oceny badacza czyni pacjenta niekwalifikującym się do terapii opartej na endokrynologii (np. objawowa choroba trzewna potencjalnie zagrażająca życiu w krótkim okresie)
  5. Znana historia nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu 1 roku od badania przesiewowego
  6. Z wyjątkiem łysienia, jakiekolwiek nierozwiązane toksyczności z poprzedniej terapii CTCAE Stopień ≥2 w momencie rozpoczęcia leczenia badawczego
  7. Przerzuty do opon miękkich
  8. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że są bezobjawowe, leczone i stabilne, oraz nie wymagają steroidów w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego

  9. Klinicznie istotne zaburzenia metabolizmu glukozy zdefiniowane jako którekolwiek z poniższych:

     a. HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol) w badaniu przesiewowym. Uwaga: dla każdego pacjenta z dowodami zaburzonej kontroli glikemii lub insulinooporności należy odnieść się do Wytycznych Zarządzania Toksycznością Kapiwasertybu.

  10. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub funkcja narządów wykazana przez którąkolwiek z następujących wartości laboratoryjnych:

      1. Bezwzględna liczba neutrofili <1,5 × 10⁹/L
      2. Liczba płytek krwi <100 × 10⁹/L
      3. Hemoglobina <9 g/dL (<5,59 mmol/L). [UWAGA: każda transfuzja krwi musi być >14 dni przed oznaczeniem hemoglobiny ≥9 g/dL (≥5,59 mmol/L)]
      4. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) >2,5 razy górna granica normy (ULN) jeśli nie ma wykazanych przerzutów do wątroby lub >5 × ULN w obecności przerzutów do wątroby
      5. Całkowita bilirubina >1,5 × ULN (Pacjenci z potwierdzonym zespołem Gilberta mogą zostać włączeni do badania)
      6. Kreatynina >1,5 × ULN wraz z klirensem kreatyniny <50 mL/min (zmierzonym lub obliczonym według równania Cockcrofta i Gaulta); klirens kreatyniny jest wymagany tylko wtedy, gdy kreatynina jest >1,5 × ULN

  11. Jakiekolwiek dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia, lub aktywnej infekcji w tym gruźlicy, wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C i ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), w tym ci, którzy mają potwierdzone COVID-19 i jakąkolwiek inną chorobę, dysfunkcję metaboliczną, wynik badania fizykalnego lub wynik badania laboratoryjnego, które według opinii badacza dają uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który jest przeciwwskazaniem do stosowania leku badawczego, może wpłynąć na interpretację wyników, narażać pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia lub utrudniać uzyskanie świadomej zgody. Badanie przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie jest wymagane.

      Uwaga: Znana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, dodatni przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B. Uczestnicy dodatni na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na RNA HCV. Pacjenci otrzymujący terapie antyretrowirusowe, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, zostaną wykluczeni ze względu na potencjalną interakcję lekową z kapivasertibem

  12. Znane zaburzenia krzepnięcia takie jak skaza krwotoczna lub leczenie antykoagulantami uniemożliwiające domięśniowe wstrzyknięcia fulwestrantu lub podskórne wstrzyknięcia agonistów GnRH (jeśli dotyczy)
  13. Oporność na nudności i wymioty, zespół złego wchłaniania, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego, niezdolność do połykania sformułowanego produktu lub wcześniejsza znacząca resekcja jelit, lub inny stan, który uniemożliwiłby odpowiednie wchłanianie kapivasertibu
  14. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub narządu stałego
  15. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego
  16. Znany zespół niedoboru odporności
  17. Średni skorygowany odstęp QT w spoczynku >470 ms, uzyskany z potrójnych EKG wykonanych w badaniu przesiewowym. Historia wydłużenia QT związanego z innymi lekami, które wymagały przerwania tego leku [Wrodzony zespół długiego QT, rodzinna historia zespołu długiego QT lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40 roku życia u krewnych pierwszego stopnia.]
  18. Znacząca historia medyczna arytmii (np. wieloogniskowe przedwczesne skurcze komorowe, bigeminia, trigeminia, częstoskurcz komorowy), która jest objawowa lub wymaga leczenia (CTCAE Stopień 3), objawowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków pomimo leczenia, lub bezobjawowy utrwalony częstoskurcz komorowy. Uczestnicy z migotaniem przedsionków kontrolowanym lekami lub arytmiami kontrolowanymi przez rozruszniki serca mogą zostać dopuszczeni do badania na podstawie oceny badacza z zaleceniem konsultacji kardiologicznej.
  19. Jakiekolwiek czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia QT lub ryzyko zdarzeń arytmicznych, hipokaliemii Stopnia >1, potencjału dla torsade de pointes, wrodzonego zespołu długiego QT
  20. Doświadczenie któregokolwiek z poniższych zabiegów lub stanów w ciągu poprzedzających 3 miesięcy: pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa. Niewydolność serca New York Heart Association (NYHA) ≥stopień 2.
  21. Historia nadwrażliwości na substancje czynne lub nieczynne kapivasertibu, fulwestrantu i agonistów GnRH (jeśli dotyczy, tj. skojarzony agonista GnRH wymagany w tym badaniu) lub leki o podobnej strukturze chemicznej lub klasie do kapivasertibu, fulwestrantu lub agonistów GnRH (jeśli dotyczy)
  22. Radioterapia w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką kapivasertibu
  23. Duży zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) lub znaczący uraz w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki interwencji badawczej lub przewidywana potrzeba dużej operacji w trakcie badania.
  24. Dowody otępienia, zmieniony stan psychiczny lub jakikolwiek stan psychiatryczny, który uniemożliwiłby zrozumienie lub udzielenie świadomej zgody
  25. Ciaża lub karmienie piersią
  26. Pacjenci, którzy w momencie zbierania danych do tego badania uczestniczą lub uczestniczyli w badaniu interwencyjnym, które pozostaje zaślepione
  27. Ponad 2 linie terapii opartej na endokrynologii dla nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi (mBC)
  28. Ponad 1 linia chemioterapii dla nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub mBC. Chemioterapia adiuwantowa i neoadiuwantowa nie są klasyfikowane jako linie chemioterapii dla mBC

  29. Wcześniejsze leczenie którąkolwiek z poniższych:

      1. Inhibitory AKT, PIK3 i mTOR
      2. ngSERD (Uwaga: wcześniejsze leczenie fulwestrantem (=SERD) jest dozwolone!)
      3. Nitrozomocznik lub mitomycyna C w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego
      4. Jakakolwiek inna chemioterapia, immunoterapia, leki immunosupresyjne (inne niż kortykosteroidy) lub środki przeciwnowotworowe w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego. Dłuższy okres wypłukania może być wymagany dla leków o długim okresie półtrwania (np. biologicznych) zgodnie z ustaleniami ze sponsorem
      5. Silne inhibitory lub induktory CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego (3 tygodnie dla dziurawca) lub leki wrażliwe na inhibicję CYP3A4 w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem leczenia badawczego.
      6. Jakiekolwiek leczenie towarzyszące, które może zakłócać bezpieczeństwo i skuteczność kapivasertibu lub fulwestrantu na podstawie Broszury Badacza kapivasertibu i informacji o przepisywaniu fulwestrantu oraz lokalnych wytycznych klinicznych, np. które są znane z powiązania z torsade de pointes lub są silnymi induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).