sCD163 als potenzieller Biomarker beim Guillain-Barré-Syndrom (GBS)

Das Guillain-Barré-Syndrom (GBS) ist eine akute entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie (AIDP), die häufig durch eine Infektion ausgelöst wird. GBS ist gekennzeichnet durch fortschreitende Schwäche und Taubheit und Verlust der Sehnenreflexe. Es kann auch Kribbeln in den Beinen und Armen beinhalten. Diese Symptome treten aufgrund eines Autoimmunangriffs auf das Myelin auf, der zu einer Demyelinisierung führt. Die Diagnose wird durch elektrophysiologische Untersuchung und klinische Präsentation gestellt. GBS wird mit intravenösem Immunglobulin (IVIG) oder Plasmaaustausch (PE) behandelt. Der spezifische Mechanismus ist nicht vollständig geklärt, aber es wird angenommen, dass die gegen das Myelin produzierten Antikörper eliminiert werden, um eine weitere Schädigung der peripheren Nerven zu vermeiden. IVIG ist etwas sicherer und einfacher zu verabreichen als PE. Beide Behandlungen sind jedoch gleich wirksam. Beide müssen in den ersten Wochen der Symptome verabreicht werden.

Die meisten Patienten erholen sich vollständig, während andere die Symptome lindern und die Krankheitsdauer durch mehrere Behandlungen verkürzen müssen. Darüber hinaus folgt auf die Anfangsphase des GBS eine lange Erholungsphase, in der eine intensive Neurorehabilitation wichtig ist. Einige Menschen erholen sich nicht vollständig von GBS und leiden unter langfristigen Komplikationen, z. B. wenn sie nicht ohne Hilfe gehen können, Gefühlsverlust, der zu Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen führt. Es wird geschätzt, dass etwa 20 % der Menschen mit GBS nach drei Jahren immer noch an Muskelschwäche leiden. Einige können auch anhaltende Müdigkeit haben. In seltenen Fällen können insbesondere in der Akutphase lebensbedrohliche Komplikationen auftreten.

Das GBS zählt zu den neurologischen Notfällen, bei denen Patienten in der ersten akuten Krankheitsphase engmaschig untersucht werden müssen. Viele Studien wurden durchgeführt, um den Mechanismus der Neuropathie beim Guillain-Barré-Syndrom aufzuklären, aber die Behandlung bleibt enttäuschend. Es gibt Befunde von Autoantikörpern gegen Ganglioside, Myelinproteine ​​wie PO-Glykoprotein, P2-Basisprotein und PMP22 und gegen nodale und paranodale Proteine ​​wie NF155 und NF186.

Differenzierungscluster 163 (CD-163) – eine neue Methode zur Messung von GBS CD-163 ist ein Scavenger-Rezeptor (erkennt und nimmt Makromoleküle auf), der die Monozyten-Makrophagen-Aktivierung markiert. CD163 fungiert für Makrophagen als Rezeptor für Hämoglobin-Haptoglobin-Komplexe. Die lösliche Form des Rezeptors heißt sCD163 und kommt im Plasma vor, wo sie bei einer Vielzahl von Entzündungskrankheiten hochreguliert wird.

Stark erhöhte Werte (< 20 mg/l) werden bei Erkrankungen wie Makrophagen-aktivierendem Syndrom, Hämophagozytischem Syndrom und akutem Leberversagen beobachtet. Darüber hinaus spiegelt der sCD163-Spiegel die Aktivität der Krankheit wider. Patienten mit steigenden und hohen Werten haben eine ungünstige Prognose. Erhöhte Werte (5-20 mg/l) werden bei Lebererkrankungen, Sepsis und Morbus Gaucher beobachtet. Septische Patienten mit Werten über 10 mg/l haben ein 10-mal höheres Risiko für einen tödlichen Ausgang. Leicht erhöhte Werte (3-5 mg/l) werden häufig bei entzündlichen oder infektiösen Zuständen und bei Krebs beobachtet.

Zweck und Hypothese Zweck Definition der Konzentration von sCD163 in der Zerebrospinalflüssigkeit und im Serum bei Patienten mit GBS-Patienten im Vergleich zu Kontrollen.

Die Projekthypothese Unsere Hypothese ist, dass der entzündliche Biomarker sCD163 in Liquor und Blut von GBS-Patienten im Vergleich zu Kontrollen erhöht ist. Perspektiven Aufgrund der verschiedenen klinischen Varianten von entzündlichen Polyneuropathien und aufgrund des Fehlens von Biomarkern bleibt es schwierig, GBS zu diagnostizieren. Es ist sehr wichtig, neue Methoden zur Diagnose und Überwachung von Patienten mit GBS zu identifizieren. Dies kann auch eine bessere Vorhersage der Prognose und des erforderlichen Behandlungsniveaus ermöglichen.

Die Pathologie von GBS ist noch unbekannt, aber es ist bekannt, dass es immunvermittelt ist. In mehreren Studien wurde gezeigt, dass sCD163 bei einem größeren Spektrum von entzündlichen Erkrankungen hochreguliert wird, was darauf hindeutet, dass sCD163 ein relevanter Biomarker für GBS ist.

Studienpopulation

Die Studienpopulation besteht aus zwei Untergruppen:

1. Patienten mit diagnostiziertem GBS Patienten werden im Rahmen des diagnostischen Verfahrens einer Lumbalpunktion unterzogen, sobald sie aus klinischen Gründen mit Bluttest einen Verdacht auf GBS haben. Der Eingriff und ein Bluttest werden nach 6 Monaten wiederholt.
2. Symptomatische Kontrollen Zu den Kontrollen gehören Patienten mit nicht näher bezeichneten neurologischen Symptomen oder Erkrankungen, die sich unabhängig von dieser Studie einer Lumbalpunktion in der Abteilung für Neurologie des Universitätskrankenhauses Aarhus im Rahmen ihrer diagnostischen Aufarbeitung unterziehen. Die Ermittler erwarten, 40 symptomatische Kontrollen einzuschließen.

Aufgrund der Aufnahme in die Abteilung für Neurologie des Universitätsklinikums Aarhus mit Verdacht auf GBS erhalten alle teilnahmeberechtigten Teilnehmer Informationen über das Projekt und werden gebeten, ihre Zustimmung zur Teilnahme zu geben.

Wie erwähnt handelt es sich bei den Kontrollpatienten um rekrutierte Patienten, die dennoch aus einem anderen Grund in die Klinik für Neurologie lumbalpunktiert werden, über das Projekt informiert und zur Teilnahme aufgefordert werden. Kontrollpatienten nehmen nur einmal teil.

Die Ermittler rechnen mit 20 Patienten mit GBS und 40 symptomatischen Kontrollen.

Die Teilnehmer erhalten schriftliche und mündliche Informationen über die Studie. Die mündliche Information findet in der Abteilung für Neurologie des Universitätskrankenhauses Aarhus statt. Außerdem wird die Broschüre „Før du deltager i et sundhedsvidenskabeligt forsøg“ (über die Teilnahme an einer klinischen Studie) verteilt.

Die Informationen werden von Berater Henning Andersen, MD Lars Markvardsen oder Gestüt gegeben. med. Malalai Musleh. Es ist möglich, dass die Teilnehmer eine Begleitperson mitbringen und ihnen wird etwa eine Stunde Zeit gegeben, um die Teilnahme zu überdenken, da der Eingriff der Lumbalpunktion am selben Tag stattfindet. Wenn der Patient die Teilnahme mit einer Begleitperson in Betracht ziehen muss und es den Teilnehmern nicht möglich ist, innerhalb einer Stunde eine Begleitperson mitzubringen, werden sie nicht in die Studie aufgenommen.

Die Teilnehmer werden darüber informiert, dass Informationen aus der Krankenakte weitergegeben und in dieses Projekt einbezogen und verwendet werden, einschließlich früherer Krankengeschichte, tatsächlicher Einnahme von Medikamenten, Ergebnissen biochemischer Analysen und Bildgebung des Gehirns, Auffälligkeiten bei den klinischen Untersuchungen und den Schlussfolgerungen daraus die ärztliche Diagnostik.

Ergeben sich neue Erkenntnisse über Nachteile der Studienteilnahme, werden die Teilnehmer umgehend informiert.

Darüber hinaus wird der Teilnehmer informiert, wenn Auswertungen während der Studie Erkenntnisse über den allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten bringen, es sei denn, der Patient hat dies eindeutig abgelehnt.

Am Ende der Studie können sich die Teilnehmer an den Studienkoordinator wenden, um Informationen zu den Studienergebnissen zu erhalten.

Methode Alle Quelldaten der Studie werden gemäß der dänischen Gesetzgebung gespeichert und die Studie wird von der dänischen Datenschutzbehörde genehmigt.

Lumbalpunktion und Serum Die Teilnahme beinhaltet die Entnahme von 2-3 ml Rückenmarksflüssigkeit und einer Blutprobe von ca. 10 ml, die zur Analyse von sCD163 verwendet werden. Spinalflüssigkeits- und Blutproben werden nach dem gleichen Verfahren wie die diagnostischen Proben entnommen. Bei den GBS-Patienten wird nach 2-4 Wochen und nach 6 Monaten ein erneuter Bluttest durchgeführt. Die Entnahme der Blutprobe beträgt etwa 10 ml bei jedem wiederholten Test. Eine erneute Lumbalpunktion wird ebenfalls nach 6 Monaten durchgeführt, wobei die Entnahmemenge ebenfalls ca. 2-3ml Liquor beträgt. Die Patienten haben das volle Recht, den wiederholten Eingriff abzulehnen. Bei den symptomatischen Kontrollen werden nur einmal Rückenmarksflüssigkeit und Blutproben entnommen.

Andere Prüfungen

Patienten mit GBS werden einer klinischen Untersuchung mit den folgenden Neuropathiewerten unterzogen:

Die Teilnehmer werden klinisch bewertet mit: Neuropathie-Beeinträchtigungs-Score (NIS):

Der NIS ist ein zusammengesetztes klinisches Bewertungssystem, das weit verbreitet ist, um den Schweregrad einer peripheren Neuropathie objektiv zu beurteilen. Der NIS quantifiziert die Befunde der neurologischen Untersuchung, indem er den klinischen Anomalien, die bei der körperlichen Beurteilung von Empfindung, Muskelkraft und Sehnenreflexen festgestellt wurden, eine Punktzahl (von 0 [normal] bis 88 [vollständige Beeinträchtigung]) zuordnet.

Overall Disability Sum Score (ODSS):

Die ODSS scheint ein gültiges und sinnvolles Maß zu sein, um Dysfunktion und Behinderung bei Patienten mit motorischen Neuropathien zu bewerten. Dieser Wert setzt sich aus einer Arm- und Bein-Behinderungsskala mit einem Gesamtwert von 0 (keine Anzeichen einer Behinderung) bis 12 (stärkste Behinderung) zusammen. Der Patient und der Beobachter beurteilen jede Aktivität mit: nicht beeinträchtigt, beeinträchtigt und nicht verhindert oder verhindert.

Analysen Die Rückenmarksflüssigkeit und das Serum werden im Medizinischen Forschungslabor analysiert. Die Rückenmarksflüssigkeit und die Blutproben werden in einer Forschungsbiobank am Universitätskrankenhaus Aarhus hinterlegt. Es ist geplant, alle biochemischen Analysen gleichzeitig mit der Entnahme aller Proben durchzuführen. Überschüssiges biologisches Material wird für zukünftige Forschungszwecke in eine Biobank überführt.

Serum und Liquor werden auf sCD163 und andere Entzündungsmarker mit bereits etablierten Techniken an der Abteilung für klinische Medizin des Universitätskrankenhauses Aarhus analysiert, und die Rückenmarksflüssigkeit wird spektrometrisch untersucht.

Statistik GBS ist eine seltene Erkrankung und aufgrund der geringen Patientenzahl ist es schwierig, Power-Berechnungen in Studien mit GBS-Patienten durchzuführen. Die Forscher gehen jedoch davon aus, dass 20 Patienten und 40 Kontrollen ausreichen werden.

Für statistische Auswertungen wird das Programm STATA verwendet. Abhängig von der Normalverteilung der Daten werden parametrische oder nichtparametrische Tests verwendet. Bei allen statistischen Analysen wird ein Signifikanzniveau von 5 % verwendet.

Ethische Überlegungen Die örtliche Ethikkommission der Zentralregion Dänemarks wird die Studie genehmigen.

Die Tests, die an den an diesem Forschungsprojekt beteiligten Patienten durchgeführt werden, sind Lumbalpunktion, Blutentnahme und klinische Untersuchung.

Eine Lumbalpunktion ist ein Verfahren zur Entnahme von Liquor (CSF) zur Analyse. Liquor ist eine vielversprechende Quelle für Biomarker bei GBS, da die proximalen Nervenwurzeln, die früh in der Krankheit betroffen sind, in engem anatomischem Kontakt mit dem Liquorraum stehen.

Dabei wird mit einer Hohlnadel der Wirbelkanal auf Höhe des dritten bis vierten bzw. vierten bis fünften Lendenwirbels im unteren Rückenbereich durchstochen. CSF tropft dann durch die Nadel heraus und wird gesammelt. Die Durchführung einer Lumbalpunktion birgt ein gewisses Risiko, zu dem Kopfschmerzen nach der Lumbalpunktion mit einer Inzidenz von 12 % gehören, die am häufigsten bei jüngeren Patienten auftreten. Am häufigsten sind die Kopfschmerzen von kurzer Dauer und können durch Aufbringen eines Blutpflasters geheilt werden. Darüber hinaus kann eine Lumbalpunktion vorübergehende Lumbalschmerzen und eine Blutansammlung unter der Haut verursachen. Es besteht ein sehr geringes Risiko für Blutungen im Epiduralraum mit Kompression von Spinalnerven und ein noch geringeres Risiko für Infektionen (Meningitis oder Meningoenzephalitis).

Es ist jedoch wichtig hervorzuheben, dass die Lumbalpunktion als Routinediagnostik für GBS-Patienten durchgeführt wird; daher wird es den Teilnehmern keine weiteren Probleme bereiten.

Die Forscher betrachten dieses Projekt als ethisch vertretbar angesichts des geringen Risikos, das mit diesem Projekt verbunden ist, der Schwere und der Kosten der Krankheit und des Potenzials, einen relevanten Biomarker bei GBS zu identifizieren.

Während der diagnostischen Abklärung und folglich im Forschungsprojekt werden dies die Forscher immer mit Rücksicht auf die geistige und körperliche Verfassung des Patienten tun. Das Forschungsprojekt wird gemäß dem Gesetz über die Verarbeitung personenbezogener Daten durchgeführt und darüber hinaus wird das Projekt beim gemeinsamen regionalen Informationssystem für die Region Midtjylland eingereicht. Veröffentlichungen Positive, negative oder nicht schlüssige Ergebnisse werden in einer internationalen Zeitschrift mit Malalai veröffentlicht Musleh als Erstautor, Professor Henning Andersen als Seniorautor und Lars Markvardsen als Co-Autor.