Forebyggelse af synkopeforsøg 6 - Atomoxetin i vasovagal synkope (POST6)

Baggrund: Syncope påvirker omkring 50 % af canadierne, er årsagen til 1-2 % af skadestuebesøgene og er sandsynligvis ansvarlig for C$250 millioner (canadiske dollars) i sundhedsudgifter hvert år. Det er forbundet med nedsat livskvalitet, traumer, tab af beskæftigelse og begrænsninger i daglige aktiviteter. Den mest almindelige årsag er vasovagal synkope. Dette forekommer hos mennesker i alle aldre og er en livslang forkærlighed. Mens mediantallet for besvimelser i befolkningen er 2, har de, der kommer til efterforskernes behandling, median 10-15 livstidsanfald og har en øget frekvens i året før præsentationen. Vasovagal synkope skyldes pludselig hypotension og forbigående bradykardi, som forårsager cerebral hypoperfusion. Patofysiologien kan enten være svigt af venøs tilbagevenden eller progressiv vasodilatation, begge på grund af uhensigtsmæssig lav sympatisk udstrømning.

Der er ingen kendt medicinsk behandling for hyppige besvimelser. Efterforskerne udførte de centrale Canadian Institutes of Health Research (CIHR)-finansierede randomiserede forsøg, der viste, at hverken permanent pacing, betablokkere eller fludrocortison hjælper størstedelen af ​​patienterne. 2 randomiserede undersøgelser tyder dog på, at hæmning af noradrenalintransport (NET) genoptagelse med sibutramin og reboxetin (NET-hæmmere) forhindrer synkope ved tilt-test med omkring 80 %, og efterforskerne rapporterede, at sibutramin markant reducerede hyppigheden af ​​vasovagal synkope i 7 af vores mest symptomatiske patienter. Sibutramin og reboxetin er af forskellige årsager ikke tilgængelige i Canada. Atomoxetin er dog tilgængeligt og bruges til at hjælpe patienter med opmærksomhedsforstyrrelse. Der er ingen data vedrørende dets hæmodynamiske virkninger hos patienter med vasovagal synkope. Selvom et randomiseret klinisk forsøg med atomoxetin til forebyggelse af vasovagal synkope ville være nødvendigt før klinisk brug, er der først behov for en proof of princip-undersøgelse.

Formål: At bestemme om atomoxetin 40 mg bid (bis in die) hos patienter ≥18 år med tilbagevendende vasovagal synkope bedre vil forhindre synkope under tilttest end placebo.

Metoder: Efterforskerne vil udføre et prospektivt, randomiseret, parallelt, dobbeltblindt, proof-of-concept-studie for at teste hypotesen om, at noradrenalin-transportørhæmning med Atomoxetin forhindrer tilt-induceret vasovagal synkope (VVS)/præ-synkope hos patienter med klinisk vasovagal synkope. Forsøgspersonerne vil have haft ≥1 besvimelse i det foregående år og en diagnose af vasovagal synkope baseret på Calgary Syncope Symptom Score. Det primære resultatmål vil være tiden til at synkope eller præsynkope med et dalhastighedstryk-produkt

En stikprøvestørrelse på 56 synkopepatienter ville have 85 % kraft til at detektere en 60 % relativ risikoreduktion fra en placebo-udfaldsrate på 65 % ved at bruge en uovertruffen 2-halet test med alfa=0,05. For at kompensere for rapporteringsfrafaldsprocenten vil vi puste prøven op med 15 % til 64 forsøgspersoner. En formel, blindet mellemvejs sikkerheds- og effektanalyse vil blive udført med en p

Relevans: Dette vil være den første tilstrækkeligt drevne undersøgelse af atomoxetins evne til at forhindre den vasovagale refleks. Det vil også give indsigt i, hvorvidt noradrenalin transporthæmning fungerer her for at opretholde venøst ​​tilbagevenden eller øge systemisk vaskulær modstand. Hvis det er positivt, vil undersøgelsen give et stærkt biomedicinsk rationale og foreløbige kliniske resultater, der fører til et randomiseret klinisk forsøg med atomoxetin til forebyggelse af vasovagal synkope.