Prevention of Syncope Trial 6 - Atomoxetine in Vasovagal Syncope (POST6)

Bakgrund: Syncope påverkar cirka 50 % av kanadensarna, är orsaken till 1-2 % av besöken på akutmottagningen och är förmodligen ansvarig för C$250 miljoner (kanadensiska dollar) i sjukvårdsutgifter varje år. Det är förknippat med minskad livskvalitet, trauma, förlust av anställning och begränsningar i dagliga aktiviteter. Den vanligaste orsaken är vasovagal synkope. Detta förekommer hos människor i alla åldrar och är en livslång förkärlek. Medan mediantalet svimningar i befolkningen är 2, har de som kommer till utredarnas vård median 10-15 livstidsbesvär, och har en ökad frekvens året före presentation. Vasovagal synkope beror på plötslig hypotoni och övergående bradykardi, som orsakar cerebral hypoperfusion. Patofysiologin kan vara antingen misslyckad venös återgång eller progressiv vasodilatation, båda på grund av olämpligt lågt sympatiskt utflöde.

Det finns ingen känd medicinsk behandling för frekvent svimning. Utredarna utförde de pivotala kanadensiska instituten för hälsoforskning (CIHR)-finansierade randomiserade studier som visade att varken permanent pacing, betablockerare eller fludrokortison hjälper majoriteten av patienterna. Två randomiserade studier tyder dock på att hämning av noradrenalintransport (NET) återupptag med sibutramin och reboxetin (NET-hämmare) förhindrar synkope vid tilttest med cirka 80 %, och utredarna rapporterade att sibutramin markant minskade frekvensen av vasovagal synkope i 7 av våra mest symtomatiska patienter. Sibutramin och reboxetin är av olika anledningar inte tillgängliga i Kanada. Men atomoxetin är tillgängligt och används för att hjälpa patienter med uppmärksamhetsstörning. Det finns inga data om dess hemodynamiska effekter hos patienter med vasovagal synkope. Även om en randomiserad klinisk prövning av atomoxetin för att förebygga vasovagal synkope skulle behövas före klinisk användning, behövs en proof of princip-studie först.

Syfte: Att fastställa om atomoxetin 40 mg två gånger dagligen (bis in die) hos patienter ≥18 år med återkommande vasovagal synkope bättre förhindrar synkope under tilttest än placebo.

Metoder: Utredarna kommer att genomföra en prospektiv, randomiserad, parallell, dubbelblind, proof-of-concept-studie för att testa hypotesen att noradrenalintransportörhämning med Atomoxetin förhindrar tilt-inducerad vasovagal synkope (VVS)/pre-synkope hos patienter med klinisk vasovagal synkope. Försökspersonerna kommer att ha haft ≥1 svimning under föregående år och en diagnos av vasovagal synkope baserad på Calgary Synkope Symptom Score. Det primära utfallsmåttet kommer att vara tiden för att synkopa eller presynkope med en dalhastighets-trycksprodukt

En provstorlek på 56 synkopepatienter skulle ha 85 % förmåga att upptäcka en 60 % relativ riskreduktion från en placebo-utfallsfrekvens på 65 %, med ett oöverträffat tvåsvanstest med alfa=0,05. För att kompensera för rapporteringsbortfallet kommer vi att blåsa upp urvalet med 15 % till 64 försökspersoner. En formell, blindad halvvägs säkerhets- och effektanalys kommer att utföras med en p

Relevans: Detta kommer att vara den första studien av atomoxetins förmåga att förhindra vasovagal reflex. Det kommer också att ge insikt om huruvida noradrenalintransporthämning fungerar här för att upprätthålla venöst återflöde eller öka systemiskt vaskulärt motstånd. Om den är positiv kommer studien att ge ett starkt biomedicinskt skäl och preliminära kliniska resultat som leder till en randomiserad klinisk prövning av atomoxetin för att förhindra vasovagal synkope.