QSPainRelief-patientCNS: Kliniske biomarkører for nociception, sedation og kognition

QSPainRelief-patientCNS er et af tre kliniske studier, der vil blive udført som en del af QSPainRelief-projektet finansieret af EU's Horizon 2020 forsknings- og innovationsprogram (tilskudsaftale 848068; http://qspainrelief.eu).

Kroniske smerter er en kompleks sygdom, der rammer omkring 20 % af europæerne, og op til 60 % af patienter med kroniske smerter oplever ikke tilstrækkelig smertelindring fra aktuelt tilgængelige smertestillende kombinationsterapier og/eller lider af forvirrende bivirkninger. Af de mange tænkelige kombinationer er kun få blevet undersøgt i formelle kliniske forsøg. Læger må derfor stole på klinisk erfaring, når de behandler patienter med kroniske smerter. Visionen for QSPainRelief-projektet er, at alternative nye lægemiddelkombinationer med forbedrede analgetiske og reducerede bivirkninger kan identificeres og vurderes ved mekanismebaseret kvantitativ systemfarmakologi (QSP) i silicomodellering. QSPainRelief-konsortiet vil opsætte, kalibrere og validere en in silico QSPainRelief-platform, som integrerer nyligt udviklede (1) fysiologisk baserede farmakokinetiske modeller for at kvantificere og tilstrækkeligt forudsige lægemiddelfarmakokinetik i humant CNS, (2) target-binding kinetiske modeller; (3) cellulære signaleringsmodeller og (4) en proprietær neural kredsløbsmodel til at kvantificere lægemiddeleffekterne på aktiviteten af ​​relevante hjerneneuronale netværk, som også tilstrækkeligt forudsiger kliniske resultater.

Kalibrering af QSPainRelief-platformen, der modellerer de biologiske processer og neuronale kredsløb, der ligger til grund for smertelindring og bivirkninger induceret af lægemiddelkombinationer, kræver patientdata om, hvordan forskellige lægemiddelkombinationer påvirker den centrale behandling af nociceptiv input, de centrale processer, der ligger til grund for smertemodulering, samt centralnervesystemet (CNS) netværk, der ligger til grund for lægemiddelinducerede bivirkninger. Efter kalibrering af QSPainRelief-platformen kræves yderligere patientdata for at evaluere platformens evne til faktisk at forudsige CNS-effekter af lægemiddelkombinationer hos patienter. Endelig er der brug for beviser fra den virkelige verden for at relatere virkningerne af lægemiddelkombinationer på CNS-aktivitet med de terapeutiske og negative virkninger, som patienterne selv rapporterer.

Målene for QSPainRelief-patientCNS-undersøgelsen er således todelt.

Det første mål er at indhente data fra et første sæt på 60 patienter til at kalibrere QSPainRelief-platformen, og fra et andet sæt på 120 patienter at evaluere QSPainRelief-platformens evne til at forudsige terapeutiske og negative virkninger af lægemiddelkombinationer. Det vil fokusere på smertelindring og dens indvirkning på dagligdags aktiviteter som terapeutiske virkninger og på lægemiddelinduceret sedation, lægemiddelinduceret kognitiv dysfunktion (hukommelse og opmærksomhed) og misbrug af smertestillende medicin som bivirkninger. Disse negative virkninger er blevet valgt, fordi (1) CNS-biomarkører, der er følsomme over for lægemiddelinduceret sedation og lægemiddelinduceret kognitiv dysfunktion, let kan opnås ved hjælp af ikke-invasive målinger af elektroencefalogrammet (EEG) og (2) de valgte bivirkninger kan vurderes hos patienter efter en kort behandlingsperiode ved hjælp af validerede patientrapporterede resultatmål (PROM'er).

Det andet mål er at identificere mål for lægemiddelinducerede effekter på CNS-aktivitet, der kunne bruges som biomarkører for kliniske resultater i det virkelige liv, både med hensyn til ønskede behandlingseffekter (behandlingsinduceret smertelindring), men også med hensyn til uønskede behandlingseffekter (behandlingsinduceret sedation og behandlingsinduceret kognitiv dysfunktion).