QSPainRelief-patientCNS: Kliniske biomarkører for nociception, sedasjon og kognisjon

QSPainRelief-patientCNS er en av tre kliniske studier som vil bli utført som en del av QSPainRelief-prosjektet finansiert av EUs Horizon 2020 forsknings- og innovasjonsprogram (tilskuddsavtale 848068; http://qspainrelief.eu).

Kronisk smerte er en kompleks sykdom som rammer rundt 20 % av europeerne, og opptil 60 % av pasientene med kroniske smerter opplever ikke tilstrekkelig smertelindring fra for tiden tilgjengelige smertestillende kombinasjonsterapier og/eller lider av forvirrende bivirkninger. Av de mange tenkelige kombinasjonene er bare noen få blitt studert i formelle kliniske studier. Leger må derfor stole på klinisk erfaring når de behandler pasienter med kroniske smerter. Visjonen til QSPainRelief-prosjektet er at alternative nye medikamentkombinasjoner med forbedrede smertestillende og reduserte bivirkninger kan identifiseres og vurderes ved hjelp av mekanismebasert kvantitativ systemfarmakologi (QSP) i silicomodellering. QSPainRelief-konsortiet vil sette opp, kalibrere og validere en i silico QSPainRelief-plattform som integrerer nylig utviklede (1) fysiologisk baserte farmakokinetiske modeller for å kvantifisere og adekvat forutsi legemiddelfarmakokinetikk i humant CNS, (2) målbindende kinetiske modeller; (3) cellulære signaleringsmodeller og (4) en proprietær nevrale kretsmodell for å kvantifisere medikamenteffektene på aktiviteten til relevante hjerneneuronale nettverk, som også tilstrekkelig forutsier klinisk utfall.

Kalibrering av QSPainRelief-plattformen som modellerer de biologiske prosessene og nevronale kretsene som ligger til grunn for smertelindring og uønskede effekter indusert av medikamentkombinasjoner, krever pasientdata om hvordan ulike medikamentkombinasjoner påvirker den sentrale behandlingen av nociseptiv input, de sentrale prosessene som ligger til grunn for smertemodulering, samt sentralnervesystemet (CNS) nettverk som ligger til grunn for legemiddelinduserte bivirkninger. Etter kalibrering av QSPainRelief-plattformen, kreves det ytterligere pasientdata for å evaluere plattformens evne til å faktisk forutsi CNS-effekter av medikamentkombinasjoner hos pasienter. Til slutt er det nødvendig med bevis fra den virkelige verden for å relatere effekten av medikamentkombinasjoner på CNS-aktivitet med de terapeutiske og uønskede effektene som pasientene selv har rapportert.

Målene med QSPainRelief-pasientCNS-studien er derfor todelt.

Det første målet er å innhente data fra et første sett på 60 pasienter for å kalibrere QSPainRelief-plattformen, og fra et andre sett på 120 pasienter for å evaluere evnen til QSPainRelief-plattformen til å forutsi terapeutiske og uønskede effekter av medikamentkombinasjoner. Den vil fokusere på smertelindring og dens innvirkning på dagliglivets aktiviteter som terapeutiske effekter, og på medikamentindusert sedasjon, legemiddelindusert kognitiv dysfunksjon (hukommelse og oppmerksomhet) og misbruk av smertestillende medisiner som bivirkninger. Disse uønskede effektene er valgt fordi (1) CNS-biomarkører som er følsomme for legemiddelindusert sedasjon og legemiddelindusert kognitiv dysfunksjon lett kan oppnås ved bruk av ikke-invasive målinger av elektroencefalogrammet (EEG) og (2) de valgte bivirkningene kan vurderes hos pasienter etter en kort behandlingsperiode ved bruk av validerte pasientrapporterte utfallsmål (PROM).

Det andre målet er å identifisere mål på legemiddelinduserte effekter på CNS-aktivitet som kan brukes som biomarkører for klinisk utfall i det virkelige liv, både når det gjelder ønskede behandlingseffekter (behandlingsindusert smertelindring), men også når det gjelder uønskede behandlingseffekter (behandlingsindusert sedasjon og behandlingsindusert kognitiv dysfunksjon).