Undersøgelse af effektivitet, sikkerhed, tolerabilitet og livskvalitet af Inclisiran (KJX839) vs. Placebo, oven på igangværende individuelt optimeret lipidsænkende terapi hos deltagere med hyperkolesterolæmi (V-DIFFERENCE)

Nøgleinklusionskriterier:

Deltagere, der er kvalificeret til at blive inkluderet i denne undersøgelse, skal opfylde alle følgende kriterier:

1. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke, før der foretages en vurdering.
2. Mandlige eller kvindelige deltagere ≥18 år.

3. Deltagere, der opfylder en af ​​følgende CV-kategorier:

   •Meget højrisikodeltagere med følgende: A. Dokumenteret aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD) i) Akut koronarsyndrom: Ustabil angina eller myokardieinfarkt ii) Stabil angina iii) Utvetydigt dokumenteret ASCVD ved tidligere billeddannelse v) Slagtilfælde og forbigående iskæmisk anfald (TIA) ) vi) Perifer arteriesygdom (PAD) B. Diabetes mellitus (DM) med målorganskade (defineret som mikroalbuminuri, retinopati eller neuropati), eller mindst ≥ 3 hovedrisikofaktorer eller tidlig indtræden af ​​type 1 DM af lang varighed (> 20 år) C. En beregnet SCORE2 ≥ 7,5 % for alder < 50 år; SCORE2 ≥ 10 % for alderen 50-69 år; SCORE2-OP ≥ 15 % for alder ≥ 70 år for at estimere 10-års risiko for dødelig og ikke-dødelig hjerte-kar-sygdomme. D. Eksisterende diagnose af heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) med ASCVD eller med en anden væsentlig risikofaktor.

   •Højrisikodeltagere med følgende: A. Markant forhøjede enkeltrisikofaktorer, især total kolesterol > 8mmol/L (> 310 mg/dL), LDL-C > 4,9 mmol/dL (> 190 mg/dL) eller blod tryk ≥ 180/110 mmHg B. Eksisterende diagnose af HeFH uden andre større risikofaktorer C. DM uden målorganskade (defineret som mikroalbuminuri, retinopati eller neuropati), med DM-varighed ≥ 10 år eller anden yderligere risikofaktor D. Moderat kronisk nyresygdom (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) E. En beregnet SCORE2 2,5 til

4. LDL-C niveauer:

   1. hos deltagere med meget høj kardiovaskulær risiko: serum LDL-C ≥1,4
   2. hos deltagere med høj kardiovaskulær risiko: serum LDL-C ≥1,8 mmol/l (≥70 mg/dL)
   3. Deltager på en stabil dosis af et statin i ≥ 30 dage.
   4. Op til 20 % af deltagerne kan være på en stabil dosis (i ≥ 30 dage) af en anden LLT oven på statin, såsom en kolesterolabsorberende hæmmer eller en galdesyrebinder, eller alternativt en adenosintriphosphatcitratlyase (ACL) hæmmer, som angivet.

5. Fastende triglycerid < 400 mg/dL (< 4,52 mmol/L).

   Ved baseline:

6. Fastende triglycerid < 400 mg/dL (< 4,52 mmol/L).

7. Før randomisering, på trods af at være blevet behandlet med den individuelle MTD af et statin i ≥ 30 dage og, hvis det er relevant, med en anden LLT oven på statin (stabil i ≥ 30 dage),

   1. hos deltagere med meget høj kardiovaskulær risiko: serum LDL-C ≥ 1,4 mmol/L (≥ 55 mg/dL).
   2. hos deltagere med høj kardiovaskulær risiko: serum LDL-C ≥ 1,8 mmol/L (≥ 70 mg/dL).

Nøgleudelukkelseskriterier: Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke kvalificerede til at blive inkluderet i denne undersøgelse.

1. Alvorlig samtidig ikke-CV-sygdom, der forventes at reducere den forventede levetid til mindre end 2 år ved screening eller baselinebesøg.
2. Deltagere på mere end ét andet lipidsænkende lægemiddel oven på statin ved screeningsbesøg.
3. Eksisterende diagnose af homozygot familiær hyperkolesterolæmi ved screening eller baselinebesøg.
4. Sekundær hyperkolesterolæmi, f.eks. hypothyroidisme eller nefrotisk syndrom ved screening eller baseline besøg.
5. Tidligere (inden for 90 dage efter screening), nuværende eller planlagt behandling med et monoklonalt antistof (mAb) rettet mod PCSK9 (f.eks. evolocumab, alirocumab) ved screening eller baselinebesøg.
6. Tidligere eksponering for inclisiran eller enhver anden ikke-mAb PCSK9-målrettet behandling, enten som et forsøgslægemiddel eller som markedsført lægemiddel inden for 2 år før screening eller baselinebesøg.
7. Tidligere, nuværende eller planlagt behandling med LDL-aferese ved screening eller baseline besøg.
8. Deltagere med kendt intolerance over for rosuvastatin ved screening eller baseline besøg.
9. Anamnese med overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesbehandlingerne, inclisiran eller rosuvastatin, eller dets hjælpestoffer eller over for lægemidler af lignende kemiske klasser ved screening eller baselinebesøg.
10. Deltagere, der tager gemfibrozil ved screening eller baseline besøg.
11. Lever og CK: (a) Aktiv leversygdom defineret som enhver aktuel infektiøs, neoplastisk eller metabolisk patologi i leveren eller (b) uforklaret alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (AST) forhøjelse >3x ULN eller total bilirubinforhøjelse > 2x ULN (undtagen for deltagere med Gilberts syndrom), eller (c) kreatinkinase (CK) >5x ULN ved screening eller baselinebesøg.
12. Deltager med svært nedsat nyrefunktion defineret ved eGFR
13. Akut koronarsyndrom, iskæmisk slagtilfælde eller TIA, koronar revaskularisering eller perifer arteriel revaskulariseringsprocedure eller amputation på grund af aterosklerotisk sygdom < 3 måneder før screeningen eller baselinebesøget.
14. Planlagt eller forventet hjerte-, cerebrovaskulær eller perifer arteriekirurgi eller koronar revaskularisering inden for undersøgelsens varighed.
15. Hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse IV ved screening eller baselinebesøg.
16. Anamnese med malignitet, der krævede operation (eksklusive lokal og bred lokal excision), strålebehandling og/eller systemisk terapi i løbet af de 3 år forud for screening eller baselinebesøg.
17. Deltager med myopati ved screening eller baseline besøg.
18. Deltager, der samtidig får ciclosporin ved screening eller baselinebesøg.
19. Deltagere, der er disponeret for udvikling af nyresvigt sekundært til rabdomyolyse (f. sepsis, hypotension, større kirurgi, traumer, alvorlige metaboliske, endokrine og elektrolytlidelser; eller ukontrollerede anfald).
20. Deltagere med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp lactase-mangel eller glucose-galactose-malabsorption.
21. Uvilje eller manglende evne (f.eks. fysisk eller kognitiv) for at overholde undersøgelsesprocedurer (herunder studiebesøg, fastende blodudtagninger og overholdelse af undersøgelsesbehandlingsregimer) og medicinadministration (injektioner) og tidsplan. Deltageren skal kunne og have lyst til at læse, forstå og besvare spørgeskemaer.
22. Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, som efter investigators mening kan sætte deltageren i en højere risiko ved hans/hendes deltagelse i undersøgelsen, eller som sandsynligvis forhindrer deltageren i at overholde kravene til undersøgelsen eller gennemføre undersøgelsen kl. screening eller baseline besøg.
23. Brug af andre forsøgslægemidler inden for 5 halveringstider, 30 dage eller indtil den forventede farmakodynamiske effekt er vendt tilbage til baseline (f. biologiske lægemidler), alt efter hvad der er længere eller længere, hvis det kræves af lokal lovgivning, før screeningsbesøget.
24. Gravide eller ammende (ammende) kvinder ved screening eller baseline besøg.

25. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder, mens de tager undersøgelsesbehandling, som inkluderer rosuvastatin, og i 5 dage (= 5 gange den terminale halveringstid af rosuvastatin ) efter at have stoppet medicinen. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

    • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for deltageren. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
    • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
    • Hansterilisering (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige deltagere i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende deltager.
    • Brug af orale, (østrogen og progesteron), injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate < 1 % ), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention.

I tilfælde af brug af oral prævention bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tog undersøgelsesbehandling.

Kvinder betragtes som postmenopausale, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alderstilpasset historie med vasomotoriske symptomer). Kvinder anses for ikke at være i den fødedygtige alder, hvis de er postmenopausale eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurderinger, og hun anses for ikke at være i den fødedygtige alder.

Hvis lokale regler afviger fra de ovenfor anførte præventionsmetoder for at forhindre graviditet, gælder lokale regler og vil blive beskrevet i den lokale ICF.