Tryksat intraperitoneal aerosol kemoterapi (PIPAC) og elektrostatisk PIPAC (ePIPAC) med paclitaxel hos patienter med peritoneal karcinomatose

Hos patienter med histologisk påvist inoperabel eller tilbagevendende gastrisk cancer begrænset til peritoneum rapporterede kombinationen af ​​intraperitoneal (IP) paclitaxel med systemisk kemoterapi en et-års overlevelsesrate på 78 %. Effektiviteten af ​​IP-kemoterapi kan dog være begrænset af dens fordeling, vævsgennemtrængning og tilhørende kateter-relaterede komplikationer.

Pressurized Intra-Peritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) er en ny medicinafgivelsesteknik til PC, der udnytter fysiske love (gasformig natur, hydrostatisk tryk) med overlegne farmakologiske egenskaber (homogen fordeling, dybere vævsgennemtrængning). Det påføres gennem laparoskopi og er minimalt invasivt. Tilføjelse af elektrostatisk belastning (ePIPAC) som et supplement ville yderligere forbedre de farmakologiske egenskaber af PIPAC, da det skulle inducere udfældning af det aerosoliserede lægemiddel, hvilket øger forholdet mellem den påførte dosis og dosis i målvævet.

Systemisk toksicitet er signifikant reduceret på grund af peritoneum/blodbarrieren og den lave dosis, der anvendes (ca. 20 % af den sædvanlige systemiske dosis). En systematisk gennemgang fremhævede, at PIPAC kombinerer fordelene ved en minimalt invasiv tilgang med farmakokinetiske fordele ved intraperitoneal administration og fordampning under tryk. Den konkluderede, at PIPAC er gennemførlig, sikker og berettiger yderligere prospektive undersøgelser. PIPAC kan kombineres med systemisk palliativ kemoterapi med minimal yderligere organtoksicitet. Denne behandlingsmetode undgår morbiditet og dødelighed af HIPEC. PIPAC har i prækliniske undersøgelser vist sig at være potentielt mere effektiv end kateterbaseret IP-kemoterapi på grund af bedre lægemiddelfordeling og penetration. Ved klinisk brug kan PIPAC gentages med intervaller på 6 uger til 3 måneder. Dette muliggør gentagen objektiv vurdering af terapieffekten over tid.

Til dato er PIPAC kun blevet brugt til at administrere Oxaliplatin eller en kombination af Doxorubicin/Cisplatin. Paclitaxel er et godkendt lægemiddel til systemisk kemoterapi til flere kræftformer og har også veldokumenteret intraperitoneal anvendelse til ovariecancer og mavekræft. Det er en hydrofob forbindelse med høj molekylvægt, der resulterer i lav absorption gennem lymfesystemet efter IP-administration med en meget højere peritoneal til plasma peak-koncentration og AUC-forhold (henholdsvis >1000 versus 25 og >1000 versus 16). Som sådan kan IP Paclitaxel være potentielt mere effektivt med mindre systemisk toksicitet end IP Oxaliplatin. Der findes dog ingen kliniske data i den publicerede litteratur for PIPAC/ePIPAC paclitaxel.

Dette foreslåede prospektive studie er det første kliniske studie af PIPAC/ePIPAC med Paclitaxel. Den vil bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD) og evaluere sikkerheden og tolerabiliteten og farmakokinetikken af ​​PIPAC/ePIPAC paclitaxel hos forbehandlede patienter med PC. Peritoneale biopsier vil blive indsamlet før og efter PIPAC/ePIPAC for at vurdere lægemiddelkoncentration i væv og dybden af ​​lægemiddelpenetration. Indsamling af bioprøver inklusive peritonealvæv, peritonealvæske og blod vil blive brugt til korrelative undersøgelser, herunder paclitaxel-resistensanalyse og udvikling af cancermodelleringsplatforme. For den enkelte patient kan gentagne biopsier og molekylær profilering også lette individualiseret terapi. Til medicinsk forskning kan PIPAC/ePIPAC levere målbare fremskridt i løbet af 3-5 år, fordi vurderingsintervallet er kort (6 uger) i denne sygdom med hurtig progression (6-12 måneder til døden).

Denne undersøgelse vil bestemme sikkerhedsdosisområdet for PIPAC/ePIPAC paclitaxel. Dette vil give os mulighed for at designe et fase II forsøg for at evaluere klinisk effekt. I en større skala ville succesen med dette PIPAC/ePIPAC-forsøg tilføje en værdifuld behandlingsmulighed til vores arsenal i behandlingen af ​​PC.