Trykaktiveret intrapancreatisk levering af SD-101 med kontrolpunktblokade for lokalt avanceret pancreasadenokarcinom

Inklusionskriterier:

• Patienter ≥18 år med histologisk eller cytologisk bekræftet evaluerbar eller målbar lokalt fremskreden inoperabel PDAC eller tidligere bekræftet sygdom i fravær af et dokumenteret fuldstændigt patologisk respons.
• Præstationsstatusscore på 0 eller 1 på ECOG PS-skalaen (score varierer fra 0 til 5, hvor højere tal afspejler større handicap)
• Egnet venøs anatomi på en standard portal venøs fase billeddannelse som defineret ved fravær af portal, milt eller superior mesenterisk vene fuldstændig okklusion
• At have modtaget standardbehandling med kemoterapi eller et systemisk kemoterapiregime uden et fuldstændigt radiografisk respons. Standard kemoterapi omfatter gemcitabin + nab-paclitaxel eller FOLFIRINOX; for andre diskutere med medicinsk monitor. Stråling med eller uden samtidig kemoterapi er også acceptabel som standardbehandling
• Kunne forstå undersøgelsen og give skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesprocedurer
• Har ikke modtaget forudgående cytotoksisk kemoterapi eller målrettet behandling inden for 14 dage, eller ekstern strålebehandling inden for 4 uger før screening
• Har ingen tidligere anamnese med eller anden samtidig malignitet, medmindre maligniteten er klinisk ubetydelig, ingen igangværende behandling er påkrævet, og patienten er klinisk stabil
• Har en forventet levetid på >3 måneder ved screening som anslået af investigator
• Har et QTc-interval ≤480 msek
• Al associeret klinisk signifikant (efter investigators vurdering) lægemiddelrelateret toksicitet fra tidligere cancerterapi skal være løst (til grad ≤1 eller patientens forbehandlingsniveau) før administration af studiebehandlingen (grad 2 alopeci, grad 2 perifer neuropati fra tidligere kemoterapi og endokrinopatier kontrolleret på substitutionsterapi er tilladt).

• Har tilstrækkelig organfunktion ved screening som bevis ved:

  1. Blodpladetal >80.000/μL
  2. Hæmoglobin ≥8,0 g/dL
  3. Antal hvide blodlegemer (WBC) >2.000/μL
  4. Serumkreatinin ≤2,0 mg/dL, medmindre den målte kreatininclearance er ≥30 ml/min, beregnet ved Cockcroft-Gaults formel.
  5. Total og direkte bilirubin ≤2,0 × den øvre grænse for normal (ULN) og alkalisk fosfatase ≤5 × ULN. For patienter med dokumenteret Gilberts sygdom tillades total bilirubin op til 3,0 mg/dL.
  6. Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) ≤5 × ULN
  7. Amylase og lipase ≤3 × ULN
  8. Protrombintid/International Normalized Ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) testresultater ved screening ≤1,5 ​​× ULN (dette gælder kun for patienter, der ikke modtager terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis i kl. mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention) Bemærk: Laboratorietests med ekskluderende resultater vurderet af investigator som ikke kompatible med patientens kliniske status, kan gentages én gang af hensyn til egnethed.

• Kvinder i den fødedygtige alder skal være ikke-gravide og ikke-ammende eller postmenopausale og have et negativt serumresultat af human choriongonadotropin (hCG) graviditetstest ved screening og før den første dosis af undersøgelsesintervention.

  1. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at afholde sig fra seksuel aktivitet med ikke-steriliserede mandlige partnere, eller hvis seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder fra screening under hele undersøgelsen og acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 100 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.
  2. Ikke-steriliserede mænd, som er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder og undgå sæddonation fra dag 1 under hele undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.

Ekskluderingskriterier:

• Hovedportal, mesenterisk vene superior eller miltvenetrombose med fuldstændig okklusion
• Alvorlig portal hypertension, som påvist ved gastrointestinal (GI) blødning, trombocytopeni med splenomegali
• Kronisk pancreatitis
• Aktiv autoimmun sygdom eller historie med IgG4-relateret pancreatitis
• Konvertering til lokal resekterbarhed efter forudgående behandling
• Bekræftet fjernmetastatisk sygdom
• Har modtaget kemoterapi eller et forsøgsmiddel inden for 14 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere) før screening
• Har aktiv, ubehandlet hjernemetastase
• Aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion
• Har hovedportalvenetrombose eller svær portalhypertension som defineret ved en anamnese med varicealblødning eller aktiv ascitesakkumulering, der er modstandsdygtig over for medicinsk behandling
• Har Child-Pugh klasse B eller C skrumpelever.
• Har oplevet en grad 3 eller højere immunrelateret AE fra tidligere CPI-behandling
• Er ikke i stand til midlertidigt at blive fjernet fra kronisk antikoagulationsbehandling
• Har en historie med blødningsforstyrrelser
• Har aktiv coronavirus sygdom 2019 (COVID-19), anden alvorlig infektion, herunder en leverinfektion eller akut pancreatitis, inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller ukontrolleret human immundefekt virus (HIV) infektion ved screening
• Har haft bakteriel lungebetændelse inden for 8 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Har aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom eller immunmedieret sygdom. Type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, er ikke udelukkende
• Modtager systemisk steroidbehandling >10 mg prednison dagligt eller tilsvarende eller anden immunsuppressiv medicin på ethvert dosisniveau. Lokale steroidbehandlinger (f.eks. øre-, oftalmisk, intraartikulær eller inhaleret medicin) er acceptable
• Har betydelig samtidig eller sammenfaldende sygdom, psykiatrisk lidelse eller alkohol- eller kemisk afhængighed, der efter investigator og/eller medicinsk monitor ville kompromittere deres sikkerhed eller compliance eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsen
• Ammende kvinder er udelukket fra undersøgelsesdeltagelse
• Har tidligere modtaget SD-101
• Sygehistorie med betydelig overfølsomhed, alvorlige og uafklarede immunmedierede reaktioner, alvorlige infusionsrelaterede reaktioner eller allergisk reaktion på TLR9-agonister eller CPI-midler efter investigators vurdering
• Patienter, der blev indskrevet i fase 1-delen af ​​studiet, vil ikke være berettiget til optagelse i fase 1b