Door druk geactiveerde intra-pancreatische toediening van SD-101 met checkpoint-blokkade voor lokaal gevorderd adenocarcinoom van de pancreas

Inclusiecriteria:

• Patiënten ≥18 jaar met histologisch of cytologisch bevestigde evalueerbare of meetbare lokaal gevorderde inoperabele PDAC, of ​​eerder bevestigde ziekte zonder gedocumenteerde volledige pathologische respons.
• Prestatiestatusscore van 0 of 1 op de ECOG PS-schaal (scores variëren van 0 tot 5, waarbij hogere cijfers een grotere handicap weerspiegelen)
• Geschikte veneuze anatomie op een standaard beeldvorming van de portale veneuze fase, zoals gedefinieerd door de afwezigheid van volledige occlusie van de portale, milt- of superieure mesenteriale ader
• Standaard chemoradiatietherapie of een systemische chemotherapie hebben gekregen zonder een volledige radiografische respons. Standaardchemotherapie omvat gemcitabine + nab-paclitaxel of FOLFIRINOX; voor anderen bespreken met medische monitor. Bestraling met of zonder gelijktijdige chemotherapie is ook acceptabel als standaardbehandeling
• In staat om de studie te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan enige studieprocedures
• Heeft niet eerder cytotoxische chemotherapie of gerichte therapie ontvangen binnen 14 dagen, of externe radiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de screening
• Heeft geen voorgeschiedenis van of andere gelijktijdige maligniteit, tenzij de maligniteit klinisch onbeduidend is, er geen lopende behandeling nodig is en de patiënt klinisch stabiel is
• Heeft een levensverwachting van >3 maanden bij screening zoals geschat door de onderzoeker
• Heeft een QTc-interval ≤480 msec
• Alle geassocieerde klinisch significante (naar het oordeel van de onderzoeker) geneesmiddelgerelateerde toxiciteit van eerdere kankertherapie moet worden opgelost (tot graad ≤1 of het niveau van voorbehandeling van de patiënt) voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling (graad 2 alopecia, graad 2 perifere neuropathie van eerdere chemotherapie en endocrinopathieën die onder controle zijn met vervangende therapie zijn toegestaan).

• Heeft een adequate orgaanfunctie bij screening als bewijs door:

  1. Aantal bloedplaatjes >80.000/μL
  2. Hemoglobine ≥8,0 g/dl
  3. Aantal witte bloedcellen (WBC) >2.000/μL
  4. Serumcreatinine ≤2,0 mg/dL tenzij de gemeten creatinineklaring ≥30 ml/min is, berekend met de Cockcroft-Gault-formule.
  5. Totaal en direct bilirubine ≤2,0 × de bovengrens van normaal (ULN) en alkalische fosfatase ≤5 × ULN. Voor patiënten met gedocumenteerde ziekte van Gilbert is totaal bilirubine tot 3,0 mg/dL toegestaan.
  6. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤5 × ULN
  7. Amylase en lipase ≤3 × ULN
  8. Testresultaten protrombinetijd/International Normalized Ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) bij screening ≤1,5 ​​× ULN (dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis krijgen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie) Opmerking: Laboratoriumtesten met uitsluitingsresultaten die door de onderzoeker worden beoordeeld als niet-compatibel met de klinische status van de patiënt, kunnen eenmaal worden herhaald om in aanmerking te komen.

• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten niet-zwanger en niet-melkgevend zijn, of postmenopauzaal zijn, en een negatief serum humaan choriongonadotrofine (hCG) zwangerschapstestresultaat hebben bij de screening en voorafgaand aan de eerste dosis van de studie-interventie.

  1. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zich te onthouden van seksuele activiteit met niet-gesteriliseerde mannelijke partners, of als ze seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ze ermee instemmen om tijdens het onderzoek zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf screening en ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen gedurende 100 dagen te blijven gebruiken na de laatste dosis studie-interventie.
  2. Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptiemethoden en het vermijden van spermadonatie vanaf dag 1 gedurende het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis studie-interventie.

Uitsluitingscriteria:

• Hoofdportaal, superieure mesenteriale ader of trombose van de miltader met volledige occlusie
• Ernstige portale hypertensie, zoals blijkt uit gastro-intestinale (GI) bloedingen, trombocytopenie met splenomegalie
• Chronische pancreatitis
• Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van IgG4-gerelateerde pancreatitis
• Conversie naar lokale resectabiliteit na voorafgaande behandeling
• Bevestigde metastatische ziekte op afstand
• Chemotherapie of een onderzoeksmiddel heeft gekregen binnen 14 dagen (of 5 halfwaardetijden, welke korter is) vóór de screening
• Heeft actieve, onbehandelde hersenmetastasen
• Actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectie
• Hoofdpoortadertrombose heeft, of ernstige poortaderhypertensie zoals gedefinieerd door een voorgeschiedenis van varicesbloeding of actieve ascitesaccumulatie die ongevoelig is voor medische behandeling
• Heeft Child-Pugh klasse B of C cirrose.
• Heeft een graad 3 of hoger immuungerelateerde AE ​​ervaren van eerdere CPI-therapie
• Is niet in staat om tijdelijk uit chronische antistollingstherapie te worden gehaald
• Heeft een voorgeschiedenis van bloedingsstoornis
• Heeft actieve coronavirusziekte 2019 (COVID-19), andere ernstige infectie, waaronder een leverinfectie of acute pancreatitis, binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of ongecontroleerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) bij screening
• Heeft binnen 8 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een bacteriële longontsteking gehad
• Heeft een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte of immuungemedieerde ziekte. Type I diabetes mellitus, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger zijn niet exclusief
• Krijgt systemische corticosteroïden > 10 mg prednison per dag of equivalent of een andere immunosuppressieve medicatie op elk dosisniveau. Lokale therapieën met steroïden (bijv. otische, oogheelkundige, intra-articulaire of inhalatiemedicatie) zijn acceptabel
• Heeft een significante gelijktijdige of gelijktijdige ziekte, psychiatrische stoornis of alcohol- of chemische afhankelijkheid die, naar de mening van de onderzoeker en/of medische monitor, hun veiligheid of naleving in gevaar zou brengen of de interpretatie van het onderzoek zou verstoren
• Vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deelname aan het onderzoek
• Heeft eerder SD-101 ontvangen
• Medische voorgeschiedenis van significante overgevoeligheid, ernstige en onopgeloste immuungemedieerde reacties, ernstige infusiegerelateerde reacties of allergische reactie op TLR9-agonisten of CPI-middelen naar het oordeel van de onderzoeker
• Patiënten die deelnamen aan het fase 1-gedeelte van de studie komen niet in aanmerking voor deelname aan fase 1b