Druckaktivierte intrapankreatische Verabreichung von SD-101 mit Checkpoint-Blockade bei lokal fortgeschrittenem Pankreas-Adenokarzinom

Einschlusskriterien:

• Patienten ≥ 18 Jahre mit histologisch oder zytologisch bestätigtem, auswertbarem oder messbarem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem PDAC oder zuvor bestätigter Erkrankung ohne dokumentiertes vollständiges pathologisches Ansprechen.
• Leistungsstatus-Score von 0 oder 1 auf der ECOG-PS-Skala (Scores reichen von 0 bis 5, wobei höhere Zahlen eine größere Behinderung widerspiegeln)
• Geeignete venöse Anatomie auf einer Standardbildgebung der portalvenösen Phase, definiert durch das Fehlen eines vollständigen Verschlusses der Portal-, Milz- oder oberen Mesenterialvene
• Nach Erhalt einer standardmäßigen Radiochemotherapie oder einer systemischen Chemotherapie ohne vollständiges röntgenologisches Ansprechen. Die Standard-Chemotherapie umfasst Gemcitabin + nab-Paclitaxel oder FOLFIRINOX; für andere besprechen Sie mit medizinischem Monitor. Bestrahlung mit oder ohne begleitende Chemotherapie ist ebenfalls als Behandlungsstandard akzeptabel
• In der Lage, die Studie zu verstehen und vor allen Studienverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Hat innerhalb von 14 Tagen keine vorherige zytotoxische Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie oder innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening eine externe Strahlentherapie erhalten
• Hat keine Vorgeschichte oder andere gleichzeitig auftretende Malignität, es sei denn, die Malignität ist klinisch unbedeutend, es ist keine laufende Behandlung erforderlich und der Patient ist klinisch stabil
• Hat eine Lebenserwartung von > 3 Monaten beim Screening, wie vom Ermittler geschätzt
• Hat ein QTc-Intervall von ≤480 ms
• Alle damit verbundenen klinisch signifikanten (nach Einschätzung des Prüfarztes) arzneimittelbedingten Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments behoben sein (auf Grad ≤ 1 oder das Niveau des Patienten vor der Behandlung) (Alopezie Grad 2, periphere Neuropathie Grad 2 aus der vorherigen Chemotherapie und durch Substitutionstherapie kontrollierte Endokrinopathien sind erlaubt).

• Hat eine ausreichende Organfunktion beim Screening als Nachweis durch:

  1. Thrombozytenzahl >80.000/μl
  2. Hämoglobin ≥8,0 g/dl
  3. Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) > 2.000/μl
  4. Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dl, es sei denn, die gemessene Kreatinin-Clearance beträgt ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel.
  5. Gesamt- und direktes Bilirubin ≤ 2,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) und alkalische Phosphatase ≤ 5 × ULN. Bei Patienten mit nachgewiesener Gilbert-Krankheit ist ein Gesamtbilirubin von bis zu 3,0 mg/dL zulässig.
  6. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤5 × ULN
  7. Amylase und Lipase ≤3 × ULN
  8. Testergebnisse für Prothrombinzeit/International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) beim Screening ≤ 1,5 × ULN (dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis für at erhalten mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention) Hinweis: Labortests mit ausschließenden Ergebnissen, die vom Prüfarzt als nicht mit dem klinischen Zustand des Patienten vereinbar beurteilt werden, können zu Zulassungszwecken einmal wiederholt werden.

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen nicht schwanger und nicht stillend oder postmenopausal sein und beim Screening und vor der ersten Dosis der Studienintervention ein negatives Serum-Human-Choriongonadotropin (hCG)-Schwangerschaftstestergebnis aufweisen.

  1. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, auf sexuelle Aktivitäten mit nicht sterilisierten männlichen Partnern zu verzichten, oder, wenn sie mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen sich bereit erklären, während der gesamten Studie hochwirksame Verhütungsmethoden aus dem Screening anzuwenden, und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 100 Tage fortzusetzen nach der letzten Dosis der Studienintervention.
  2. Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden und eine Samenspende ab Tag 1 während der gesamten Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention zu vermeiden.

Ausschlusskriterien:

• Thrombose des Hauptportals, der V. mesenterica superior oder der Milzvene mit vollständigem Verschluss
• Schwere portale Hypertonie, nachgewiesen durch gastrointestinale (GI) Blutungen, Thrombozytopenie mit Splenomegalie
• Chronische Pankreatitis
• Aktive Autoimmunerkrankung oder IgG4-bedingte Pankreatitis in der Vorgeschichte
• Umstellung auf lokale Resektabilität nach vorheriger Behandlung
• Bestätigte Fernmetastasen
• Hat innerhalb von 14 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) vor dem Screening eine Chemotherapie oder ein Prüfpräparat erhalten
• Hat aktive, unbehandelte Hirnmetastasen
• Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).
• Hat eine Thrombose der Hauptportalvene oder eine schwere portale Hypertonie, definiert durch eine Vorgeschichte von Varizenblutungen oder aktiver Aszitesakkumulation, die gegen eine medizinische Behandlung resistent ist
• Hat eine Zirrhose der Child-Pugh-Klasse B oder C.
• Hat ein immunvermitteltes UE Grad 3 oder höher von einer früheren CPI-Therapie erfahren
• Kann vorübergehend nicht von einer chronischen Antikoagulationstherapie abgesetzt werden
• Hat eine Vorgeschichte von Blutgerinnungsstörungen
• Hat eine aktive Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), eine andere schwere Infektion, einschließlich einer Leberinfektion oder akuten Pankreatitis, innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder einer unkontrollierten Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening
• Hat innerhalb von 8 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine bakterielle Lungenentzündung gehabt
• Hat eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung oder immunvermittelte Erkrankung. Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Zustände, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, sind nicht ausgeschlossen
• Erhält eine systemische Steroidtherapie > 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent oder ein anderes immunsuppressives Medikament in beliebiger Dosierung. Lokale Steroidtherapien (z. B. otische, ophthalmologische, intraartikuläre oder inhalative Medikamente) sind akzeptabel
• Hat eine signifikante gleichzeitige oder interkurrente Krankheit, psychiatrische Störung oder Alkohol- oder Chemikalienabhängigkeit, die nach Meinung des Ermittlers und/oder medizinischen Monitors ihre Sicherheit oder Compliance gefährden oder die Interpretation der Studie beeinträchtigen würde
• Stillende Frauen sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen
• Hat zuvor SD-101 erhalten
• Krankengeschichte mit erheblicher Überempfindlichkeit, schweren und ungelösten immunvermittelten Reaktionen, schweren infusionsbedingten Reaktionen oder allergischen Reaktionen auf TLR9-Agonisten oder CPI-Mittel nach Einschätzung des Prüfarztes
• Patienten, die in den Phase-1-Teil der Studie aufgenommen wurden, kommen nicht für die Aufnahme in Phase 1b infrage