Die Wirkungen von Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Valsartan auf das LV-Remodeling bei asymptomatischer systolischer LV-Dysfunktion nach MI (RECOVER-LV)
Die Wirkungen von Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Valsartan auf den linksventrikulären Umbau bei asymptomatischer linksventrikulärer systolischer Dysfunktion nach Myokardinfarkt: eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-komparatorbasierte Studie auf Herz-MR-Basis
Vor der Reperfusionstherapie war der wichtigste therapeutische Durchbruch bei Myokardinfarkt der Nachweis, dass ACE-Hemmer oder ARBs, die zur Verhinderung von unerwünschtem „Remodelling“ (progressive Dilatation und Abnahme der systolischen Funktion) bei Hochrisikopatienten verabreicht wurden, die Wahrscheinlichkeit einer Herzinsuffizienz verringerten und das Todesrisiko. Die neurohumoralen Systeme, die bei Patienten nach Myokardinfarkt (und bei Herzinsuffizienz) aktiviert werden, sind nicht alle schädlich, und einige endogene Systeme können schützend wirken. Das bekannteste davon ist das natriuretische Peptidsystem.
Natriuretische Peptide vom A- und B-Typ werden vom Herzen ausgeschieden, wenn es belastet ist, und diese Peptide fördern die Vasodilatation (Reduzierung der linksventrikulären Wandbelastung), stimulieren die renale Natrium- und Wasserausscheidung (d. h. die Salz- und Wasserretention antagonisieren, die Herzinsuffizienz charakterisieren) und pathologisches Wachstum hemmen, d. h. Hypertrophie und Fibrose (Schlüsselkomponenten des nachteiligen linksventrikulären Umbaus, der nach einem Infarkt und bei Herzinsuffizienz auftritt). Die Steigerung der Plasmaspiegel von endogenen natriuretischen Peptiden kann erreicht werden durch Hemmung der neutralen Endopeptidase, auch bekannt als Neprilysin (NEP), die für den Abbau natriuretischer Peptide verantwortlich ist. Kürzlich reduzierte die zusätzliche Neprilysin-Hemmung zur Blockade des RAAS (unter Verwendung von Sacubitril/Valsartan) im Vergleich zur RAAS-Blockade allein das Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz und des Todes bei Patienten mit HF-REF. Diese aufregenden Ergebnisse könnten zu einem neuen Ansatz zur Behandlung von Herzinsuffizienz führen, bei dem ein Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) einen ACE-Hemmer als eine der grundlegenden Behandlungen für diese Erkrankung ersetzt. Wir glauben, dass der gleiche Ansatz bei Hochrisiko-Überlebenden eines Myokardinfarkts von Vorteil sein kann. Kürzlich wurde gezeigt, dass Sacubitril/Valsartan in einem experimentellen Modell des akuten Myokardinfarkts die nachteilige Umgestaltung des linken Ventrikels verbessert. Das Ziel des vorliegenden Vorschlags ist es, "Proof-of-Concept", mechanistische Beweise beim Menschen zu sammeln, um die Anwendung dieses neuen Ansatzes bei Patienten mit hohem Risiko nach Myokardinfarkt als Folge einer verbleibenden linksventrikulären systolischen Dysfunktion zu unterstützen.
Studienübersicht
Status
Status
Bedingungen
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Ziel des vorliegenden Vorschlags ist es, derzeit nicht verfügbare Informationen über die kardialen Wirkungen von Sacubitril/Valsartan bei Patienten mit LVSD zu erhalten, die neurohumoralen Wirkungen von Sacubitril/Valsartan besser zu charakterisieren und mechanistische Beweise für den "Proof-of-Concept" zu sammeln beim Menschen, um die Einführung dieser neuen Behandlung bei Patienten mit hohem Risiko nach einem Myokardinfarkt als Folge einer verbleibenden LVSD zu unterstützen.
Überraschenderweise gibt es derzeit nur begrenzte Beweise dafür, wie Sacubitril/Valsartan beim Menschen wirkt. PARADIGM-HF war eine große pragmatische Mortalitäts-/Morbiditätsstudie ohne mechanistische Unterstudien, und dies gilt auch für eine laufende Studie (PARADISE-MI) bei akutem Myokardinfarkt. Darüber hinaus wurde oder wird in beiden Studien ein ACE-Hemmer (Enalapril bzw. Ramipril) anstelle eines ARB als aktiver Vergleichswirkstoff für Sacubitril/Valsartan verwendet; Die Verwendung von Valsartan in unserer Studie wird es uns ermöglichen, die Wirkungen der Neprilysin-Hemmung genau zu definieren. Natriuretische Peptide vom A-Typ (oder atrial) (ANP), natriuretische Peptide vom C-Typ (CNP) und Adrenomedullin sind Substrate für Neprilysin und spielen möglicherweise eine Rolle bei der Wirkung von Sacubitril/Valsartan, wurden aber nicht in bestehenden klinischen Studien gemessen (in zum Teil wegen der Instabilität dieser Peptide und der Unmöglichkeit, sie in multizentrischen, multinationalen Studien zu messen).
Tatsächlich sind ANP und CNP spezifischere Substrate für Neprilysin als BNP. Wie oben erwähnt, scheint die Herzfibrose im Prozess des LV-Remodeling bei Patienten mit asymptomatischem LVSD und der Entwicklung von HF-REF wichtig zu sein und spiegelt sich in zirkulierenden Biomarkern wider, die durch Sacubitril/Valsartan beeinflusst werden können
Studientyp
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Einschreibung
Phase
Phase
- Phase 3
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Scotland
-
Glasgow, Scotland, Vereinigtes Königreich, G51 4TF
- Glasgow Clinical Research Facility
-
Glasgow, Scotland, Vereinigtes Königreich, G12 8TA
- Glasgow Cardiovascular Research Centre
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Akuter Myokardinfarkt (AMI) mindestens 3 Monate vor der Rekrutierung
- Linksventrikulärer Auswurf ≤ 40 %, gemessen durch transthorakale Echokardiographie
- Fähigkeit, eine schriftliche, informierte Einwilligung zu erteilen
- Alter ≥18 Jahre
- Verträglichkeit einer Mindestdosis ACE-Hemmer/ARB (Ramipril 2,5 mg BD oder Äquivalent)
- Behandlung mit einem Betablocker, sofern nicht verträglich oder kontraindiziert.
Ausschlusskriterien:
Kontraindikation für CMR (Eisenprothese, implantierbares Herzgerät oder schwere Klaustrophobie)
- Klinische und/oder radiologische Herzinsuffizienz (NYHA≥2)
- Symptomatische Hypotonie und/oder systolischer Blutdruck < 100 mmHg
- eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 und/oder Serumkalium >5,2 mmol/L
- Anhaltendes/permanentes Vorhofflimmern
- Geschichte des AMI innerhalb der letzten 3 Monate
- Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Allergie gegen ACE-Hemmer/ARB
- Geschichte des Angioödems
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe des Studienmedikaments, Kontrastmittel oder einen der sonstigen Bestandteile
- Adipositas (wobei der Körperumfang den Durchmesser des MRT-Scanners übersteigt)
- Schwangerschaft, Schwangerschaftsplanung oder Stillzeit
- Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung abzugeben oder das Studienprotokoll einzuhalten
- Anzeichen einer Lebererkrankung, bestimmt durch einen der folgenden Punkte: AST- oder ALT-Werte über 2 x ULN bei Besuch 1, Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie, Vorgeschichte von Ösophagusvarizen oder Vorgeschichte von Portakaval-Shunt
- Geschichte der biliären Zirrhose und Cholestase
- Aktive Behandlung mit Cholestyramin- oder Colestipol-Harzen
- Aktive Behandlung mit Lithium oder direktem Renininhibitor
- Teilnahme an einer anderen Interventionsstudie mit einem Medikament oder Gerät innerhalb der letzten 90 Tage (Koregistrierung in Beobachtungsstudien ist zulässig)
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Vervierfachen
Anzahl der Arme
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / ArmTeilnehmergruppe / Arm |
Intervention / BehandlungIntervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Sacubitril/Valsartan
24 mg/26 mg (Dosisstufe 1), 49 mg/51 mg (Dosisstufe 2) und 97 mg/103 mg (Dosisstufe 3) zweimal täglich
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Sacubitril ist ein Prodrug-Neprilysin-Inhibitor, der in Kombination mit Valsartan angewendet wird, um das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen II-IV) und reduzierter Ejektionsfraktion zu verringern.
|
|
Experimental: Valsartan
40 mg (Dosisstufe 1), 80 mg (Dosisstufe 2) und 160 mg (Dosisstufe 3) zweimal täglich.
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ist ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (allgemein als ARB oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker bezeichnet), der für den Angiotensin-Rezeptor Typ I (AT1) selektiv ist.
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Änderung des linksventrikulären endsystolischen Volumenindex
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Monate
|
Änderung des indexierten linksventrikulären endsystolischen Volumens (LVESVI), gemessen durch Herz-MR, gemessen in ml/m2
|
Grundlinie und 12 Monate
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Änderung des linksventrikulären enddiastolischen Volumenindex
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Monate
|
Änderung des indexierten linksventrikulären enddiastolischen Volumens (LVEDVI), gemessen durch Herz-MR, gemessen in ml/m2
|
Grundlinie und 12 Monate
|
|
Änderung des linksatrialen Volumenindex
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Monate
|
Änderung des indexierten linken Vorhofvolumens (LAVI), gemessen durch Herz-MR, gemessen in ml/m2
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Grundlinie und 12 Monate
|
|
Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Monate
|
Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF), gemessen durch Herz-MR, gemessen in Prozent
|
Grundlinie und 12 Monate
|
|
Änderung des linksventrikulären Massenindex
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Monate
|
Änderung der indexierten linksventrikulären Masse (LVMI), gemessen durch Herz-MR, gemessen in Gramm/m2
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Grundlinie und 12 Monate
|
|
Veränderung der N-terminalen Prohormonspiegel des natriuretischen Peptids vom B-Typ
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Monate
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gemessen in pg/ml
|
Grundlinie und 12 Monate
|
|
Änderung der hochsensiblen Troponin-I-Spiegel
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Monate
|
gemessen in ng/l
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Grundlinie und 12 Monate
|
|
Veränderung des Patientenwohlbefindens, bewertet durch den Patienten-Global-Assessment-Fragebogen
Zeitfenster: 12 Monate
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Veränderung des Wohlbefindens des Patienten, bewertet durch einen Fragebogen zur globalen Bewertung des Patienten, der eine vom Patienten gemeldete Ergebnismessung ist, die die eigene Antwort des Patienten auf Fragen zu seiner allgemeinen Gesundheit und/oder Krankheitsaktivität beinhaltet
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12 Monate
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Sponsor
Mitarbeiter
Mitarbeiter
Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: John McMurray, MBChB PhD, NHS GGC and Glasgow University
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Primärer Abschluss
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Zuerst gepostet
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes Update gepostet
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Pathologische Zustände, Anatomisch
- Herzgeräusche
- Systolische Geräusche
- Ventrikuläre Remodellierung
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antihypertensive Mittel
- Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptorblocker
- Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten
- Valsartan
- Arzneimittelkombination aus Sacubitril und Valsartan-Natriumhydrat
Andere Studien-ID-Nummern
Andere Studien-ID-Nummern
- GN16CA007
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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