Studie zur Atezolizumab-Kombination Carboplatin + Paclitaxel + Bevacizumab bei NSCLC mit EGRF-Mutation oder ALK-Translokation

Einschlusskriterien

• Männlich oder weiblich, 18 Jahre oder älter
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes nicht-squamöses NSCLC im Stadium IV (gemäß Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer Staging System, 8. Ausgabe).
• Patienten mit Tumoren gemischter Histologie (d. h. Plattenepithel und nicht Plattenepithel) sind geeignet, wenn die histologische Hauptkomponente nicht Plattenepithel zu sein scheint.
• Als nicht-plattenepitheliale NSCLC-Behandlung im Stadium IV ist keine vorherige zytotoxische Behandlung erlaubt und die Patienten werden vor der Aufnahme mit einem der folgenden Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt
• Bei Patienten mit einer sensibilisierenden Mutation im epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-Gen muss eine Krankheitsprogression (während oder nach der Behandlung) oder eine Unverträglichkeit gegenüber der Behandlung mit einem oder mehreren EGFR-TKIs wie Erlotinib, Gefitinib, Osimertinib oder einem anderen EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor aufgetreten sein (TKI) geeignet für die Behandlung von NSCLC mit EGFR-Mutation.

Wenn die Patienten nach Versagen des EGFR-TKI der 1. oder 2. Generation eine T790M-Mutation identifiziert haben, muss der Patient vor der Studienteilnahme mit der EGFR-TKI-Zweitlinientherapie der 3. Generation, wie z. B. Osimertinib, behandelt werden.

Bei Patienten mit einem anaplastischen Lymphomkinase (ALK)-Fusionsonkogen muss eine Krankheitsprogression (während oder nach der Behandlung) oder eine Unverträglichkeit gegenüber der Behandlung mit einem oder mehreren ALK-Inhibitoren (d. h. Crizotinib) aufgetreten sein, die für die Behandlung von NSCLC bei Patienten mit einem ALK-Fusionsonkogen geeignet sind .

Patienten mit unbekanntem EGFR- und/oder ALK-Status benötigen beim Screening Testergebnisse. ALK und/oder EGFR können vor Ort oder in einem Hauptprüflabor bestimmt werden.

Nicht-Plattenepithel-NSCLC-Behandlung im Stadium III, inoperabel, keine vorherige zytotoxische Behandlung ist erlaubt, und die Patienten wurden vor der Aufnahme mit einem der folgenden Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt

• Patienten, die zuvor eine neoadjuvante, adjuvante Chemotherapie, Strahlentherapie oder Radiochemotherapie mit kurativer Absicht für eine nicht metastasierte Erkrankung erhalten haben, müssen seit der letzten Chemotherapie, Strahlentherapie oder Radiochemotherapie ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 6 Monaten ab Randomisierung erlebt haben.
• Patienten mit behandelten asymptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

Keine anhaltende Notwendigkeit für Kortikosteroide als Therapie für eine Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) Keine stereotaktische Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung Kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen dem Abschluss der auf das zentrale Nervensystem (ZNS) gerichteten Therapie und die radiologische Screening-Studie

• Patienten mit neuen asymptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die beim Screening-Scan entdeckt wurden, können nach Entscheidung des Prüfarztes ohne die Notwendigkeit einer zusätzlichen Strahlentherapie und/oder Operation für Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) in Frage kommen.
• Patienten, die verfügbar sind, um Gewebe aus zuvor entnommenem archiviertem Tumorgewebe oder Gewebe aus einer Biopsie beim Screening für den PD-L1-Test zur Verfügung zu stellen.

(Falls der Patient keine Objektträger zur Verfügung stellen kann, kann die Einschreibung dennoch mit individueller Besprechung mit dem Hauptprüfarzt in Betracht gezogen werden)

- Biopsie- und Blutprobenanforderungen für die Sequenzierung des gesamten Exoms und des Transkriptoms sind wie folgt: Eine repräsentative formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorprobe im Paraffinblock (bevorzugt) oder 10 oder mehr ungefärbte, frisch geschnittene serielle Schnitte auf Objektträgern aus Für die Teilnahme an dieser Studie ist eine FFPE-Tumorprobe erforderlich. Wenn weniger als 10 Objektträger verfügbar sind, kann der Patient dennoch für die Aufnahme in Betracht gezogen werden, basierend auf der Diskussion und der Entscheidung mit dem leitenden Prüfarzt. Dieser Probe muss der zugehörige Pathologiebericht beigefügt werden.

Feinnadelaspiration (definiert als Proben, die die Gewebearchitektur nicht bewahren und Zellsuspensionen und/oder Zellabstriche ergeben), Bürsten, Zellpelletproben (z. B. aus Pleuraergüssen und Spülungsproben) sind nicht akzeptabel.

Tumorgewebe aus Knochenmetastasen, das einer Entkalkung unterliegt, ist nicht akzeptabel.

Endobronchiale Ultraschallbiopsieproben sind nicht bevorzugt, aber akzeptabel. Für Kernnadelbiopsien sollten vorzugsweise mindestens drei Kerne, eingebettet in einen einzigen Paraffinblock, zur Bewertung eingereicht werden.

30 ml einer peripheren Blutprobe, die während des Screeningzeitraums entnommen wurde

- Messbare Erkrankung, wie in RECIST v1.1 definiert Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung angesehen werden, wenn ein Krankheitsverlauf an dieser Stelle eindeutig dokumentiert wurde, da die Bestrahlung und die zuvor bestrahlte Läsion nicht die einzige Erkrankungsstelle sind.

Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung erhalten wurden:

ANC ≥ 1500 Zellen/µl ohne Unterstützung des Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktors Lymphozytenzahl ≥500/µl Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µl ohne Transfusion Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen. INR oder aPTT ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.

AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN, mit folgenden Ausnahmen:

Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5 x ULN Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN.

Serumbilirubin ≤ 1,25 x ULN Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 x ULN aufweisen, können aufgenommen werden.

Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN

• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter Zustimmung (durch Patientin und/oder Partnerin), hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (< 1 % pro Jahr) führen, und fortzusetzen seine Anwendung für 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab und/oder 6 Monate nach der letzten Dosis von Bevacizumab oder Paclitaxel, je nachdem, was später eintritt). Zu diesen Methoden gehören: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Verhütung, hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit einer Ovulationshemmung zusammen mit einer anderen zusätzlichen Barrieremethode, die immer ein Spermizid enthält, Intrauterinpessar (IUP): intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), beidseitiger Eileiterverschluss, vasektomierter Partner (unter der Voraussetzung, dass dies der einzige Partner während der gesamten Studiendauer ist) und sexuelle Abstinenz.
• Für männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter Zustimmung (durch Patient und/oder Partner) zur Anwendung einer hochwirksamen Form(en) der Empfängnisverhütung, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Misserfolgsrate [< 1 % pro Jahr] führt, und die Anwendung für 6 Monate nach der letzten Dosis von Bevacizumab, Carboplatin oder Paclitaxel fortzusetzen. Männliche Patienten sollten während dieser Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von Bevacizumab, Carboplatin oder Paclitaxel kein Sperma spenden.
• Orale Kontrazeption sollte wegen möglicher Wechselwirkungen mit dem Studienmedikament immer mit einer zusätzlichen Verhütungsmethode kombiniert werden. Die gleichen Regeln gelten für männliche Patienten, die an dieser klinischen Studie teilnehmen, wenn sie einen gebärfähigen Partner haben. Männliche Patienten müssen immer ein Kondom benutzen.
• Frauen, die nicht postmenopausal sind (12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhoe) oder chirurgisch steril sind, müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben

Ausschlusskriterien

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Krebsspezifische Ausschlüsse Aktive oder unbehandelte symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), wie durch CT- oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Auswertung während des Screenings und vorheriger radiologischer Beurteilungen bestimmt Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Krankheit > 2 Wochen vor der Randomisierung klinisch stabil war Leptomeningeale Erkrankung Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime erhalten. Symptomatische Läsionen, die einer palliativen Strahlentherapie zugänglich sind (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), sollten vor der Randomisierung behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungszeit.

Asymptomatische metastatische Läsionen, deren weiteres Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würde (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Randomisierung für eine lokoregionäre Therapie in Betracht gezogen werden.

Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger) Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX®) sind erlaubt. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/L ionisiertes Calcium oder Ca > 12 mg/dL) Andere Malignome als NSCLC innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von solchen mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko (z OS > 90 %) mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt (z. B. angemessen behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, Duktalkarzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt)