Sicherheit, Verträglichkeit und Anti-HIV-Aktivität von DMP 266 (Efavirenz) in Kombination mit Nelfinavir bei HIV-positiven Kindern

Die nachgewiesene antivirale Aktivität, Verträglichkeit und pharmakokinetischen Eigenschaften von DMP 266 sowie seine Nützlichkeit in Kombination mit anderen Wirkstoffen machen DMP 266 zu einem attraktiven Wirkstoff für den Einsatz bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten. Allerdings muss die Verträglichkeit von DMP 266 in der pädiatrischen Population bewertet und entsprechende Dosierungsanweisungen entwickelt werden. Durch die Beobachtung der Patienten über einen längeren Zeitraum hinweg wird die antivirale Aktivität von DMP 266-haltigen Therapien dokumentiert. Nach der Analyse der Ergebnisse können dann Dosierungsrichtlinien für Kinder entwickelt werden.

Dies ist eine 48-wöchige Studie [gemäß Änderung (APA) 21.12.98: 104 Wochen] [APA 08.05.00: 208 Wochen]. Es ist darauf ausgelegt, die Wahrscheinlichkeit einer unwirksamen Therapie zu minimieren (kurze Dosissteigerungsphase) und nutzt eine Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC), um Plasmaspiegel von DMP 266 und Nelfinavir in der pädiatrischen Bevölkerung zu ermitteln, die sowohl tolerierbar als auch wirksam sind . [APA 26.05.98: Patienten werden nach Alter in die Kohorten I und II stratifiziert] und erhalten EFV gleichzeitig mit NFV.

[APA 26.05.98: Die anfängliche Anfangsdosis von DMP 266 für Patienten in Kohorte II ist höher als die anfängliche Anfangsdosis für Patienten in Kohorte I.] [APA 21.12.98: Die anfängliche Anfangsdosis für Patienten in Stratum 1 von Kohorte II ist höher als die anfängliche Anfangsdosis für Patienten in Kohorte I und Stratum 2 von Kohorte II.] Die anfängliche Ziel-AUC für DMP 266 liegt zwischen 190 und 380 Mikromol/h (uM/h). Die anfängliche Anfangsdosis (basierend auf einem 70 kg schweren Patienten und angepasst an das Gewicht jedes Patienten) für die ersten 6 Patienten wird auf der Grundlage der Verträglichkeit und der Plasmakonzentrationen von DMP 266 nach zweiwöchiger täglicher Gabe angepasst. Wenn mindestens 4 der ersten 6 Patienten eine tolerierbare Dosis (Dosis, bei der nicht mehr als 2 von 6 Patienten eine Toxizität vom Grad 3 oder schlechter erfahren) und die angestrebte AUC erreichen, können weiterhin weitere Patienten hinzukommen. Sollte jedoch bei einem der ersten 6 Patienten eine lebensbedrohliche Toxizität auftreten, wird die weitere Rekrutierung ausgesetzt. [APA 26.05.98: Eine Beurteilung der Verträglichkeit und der Plasmakonzentrationen von EFV ist in einer ersten Gruppe von Patienten der Kohorte II nicht erforderlich. Die individuelle Dosis basiert auf der pharmakokinetischen Probenahme.] Die Patienten erhalten eine bestimmte Anfangsdosis DMP 266 und setzen diese Dosis fort, bis individuelle Dosisanpassungen erforderlich sind. Wenn die Anfangsdosis eines Patienten vertragen wird, die angestrebte AUC jedoch nicht erreicht wird, wird die Dosis erhöht. Wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird und die angestrebte AUC erreicht wird, erfolgt bei künftigen Patienten keine Anpassung der Anfangsdosis. Wenn bei 4 von 6 Patienten keine tolerierte Dosis erreicht wird, die mindestens eine AUC von 150 Mikromol/h erreicht, wird die Studie ausgesetzt und alternative Dosierungsschemata, z. B. eine zweimal tägliche Dosierung, in Betracht gezogen.

Die aktuelle DMP 266-Dosis eines Patienten wird basierend darauf angepasst, wie die Dosis vertragen wird und ob die angestrebte AUC erreicht wird. Wenn ein Patient keine AUC von mehr als 110 Mikromol/h erreicht und eine Toxizität vom Grad 3 oder schlimmer erfährt, wird der Patient aus der Studie ausgeschlossen.

[APA 21.12.98: Die NFV-Dosis ist für Patienten in Kohorte I und Stratum 2 von Kohorte II gleich; die Dosis für Patienten in Stratum 1 der Kohorte II ist höher.] Die minimale Ziel-AUC für NFV beträgt 10 mg x h/L. Die Dosierung wird für das jeweilige Kind angepasst, wenn die AUC in Woche 2 oder 6 unter den Schwellenwert fällt. Kinder mit einem Gewicht von nicht mehr als 30 kg erhalten eine niedrigere Dosis als Kinder mit einem Gewicht über 30 kg oder im Tanner-Stadium IV. [APA 08.05.00: Die erste Gruppe von 6 Patienten erhält die Anfangsdosis NFV. Wenn keiner der 6 Patienten die Ziel-AUC unterschreitet, wird der Rest der Probe gesammelt und mit dieser Dosis behandelt. Wenn mehr als einer der 6 Patienten die Ziel-AUC unterschreitet, wird eine weitere Gruppe von 6 Patienten gebildet und mit der nächsthöheren Dosis behandelt. Wenn genau einer der 6 Patienten die Ziel-AUC unterschreitet, werden 2 weitere Patienten aufgenommen und mit der gleichen Dosis behandelt. Wenn einer dieser beiden Patienten die Ziel-AUC unterschreitet, wird eine weitere Gruppe von 6 Patienten mit der nächsthöheren Dosis getestet. Wenn keiner dieser beiden Patienten die Ziel-AUC unterschreitet, wird der Rest der Probe gesammelt und mit dieser Dosis behandelt. Die Dosis wird erhöht, bis eine Dosis erreicht ist, die die oben genannten Kriterien erfüllt, oder eine weitere Dosiserhöhung aufgrund von Toxizität verboten ist.] Die Therapiedauer beträgt 48 [APA 21.12.98:104] [APA 08.05.00: 208] Wochen.