Segurança, tolerabilidade e atividade anti-HIV de DMP 266 (Efavirenz) em combinação com nelfinavir em crianças HIV-positivas

A atividade antiviral demonstrada, a tolerabilidade e as propriedades farmacocinéticas do DMP 266 e sua utilidade em combinação com outros agentes tornam o DMP 266 um agente atraente para uso em pacientes pediátricos infectados pelo HIV. No entanto, a tolerabilidade do DMP 266 na população pediátrica deve ser avaliada e as instruções de dosagem apropriadas precisam ser desenvolvidas. Ao acompanhar os pacientes ao longo do tempo, a atividade antiviral dos regimes contendo DMP 266 será documentada. Diretrizes de dosagem para crianças podem ser desenvolvidas após a análise dos resultados.

Este é um estudo de 48 semanas [CONFORME EMENDA (APA) 21/12/98: 104 semanas] [APA 8/5/00: 208 semanas]. Ele é projetado para minimizar a chance de terapia ineficaz ser fornecida (fase de escalonamento de dose curta) e utiliza uma área sob a curva de tempo de concentração (AUC) para estabelecer níveis plasmáticos de DMP 266 e nelfinavir na população pediátrica que são toleráveis ​​e eficazes . [APA 26/05/98: Os pacientes são estratificados por idade nas Coortes I e II] e recebem EFV concomitantemente com NFV.

[APA 26/05/98: A dose inicial inicial de DMP 266 para pacientes na Coorte II é maior do que a dose inicial inicial para pacientes na Coorte I.] [APA 21/12/98: A dose inicial inicial para pacientes no Stratum 1 da Coorte II é maior que a dose inicial inicial para pacientes da Coorte I e Estrato 2 da Coorte II.] A AUC alvo inicial para DMP 266 está entre 190 e 380 micromoles/h (uM/h). A dose inicial inicial (com base em um paciente de 70 kg e ajustada para o peso de cada paciente) para os primeiros 6 pacientes é ajustada com base na tolerabilidade e nas concentrações plasmáticas de DMP 266 após 2 semanas de doses diárias. Se pelo menos 4 dos primeiros 6 pacientes atingirem uma dose tolerável (dose na qual não mais que 2 de 6 pacientes apresentem toxicidade de Grau 3 ou pior) e a AUC alvo, pacientes adicionais podem continuar a ser acumulados. No entanto, se algum dos 6 pacientes iniciais apresentar toxicidade com risco de vida, o acúmulo adicional será suspenso. [APA 26/05/98: Uma avaliação da tolerabilidade e concentrações plasmáticas de EFV não é necessária em um grupo inicial de pacientes da Coorte II. A dose individual é baseada na amostragem farmacocinética.] Os pacientes recebem uma determinada dose inicial de DMP 266 e continuam nessa dose até que sejam necessários ajustes de dose individuais. Se a dose inicial de um paciente for tolerada, mas a AUC alvo não for atingida, a dose é aumentada. Se a dose inicial for bem tolerada e a AUC alvo for alcançada, nenhum ajuste na dose inicial é administrado a futuros pacientes. Se nenhuma dose tolerada atingindo pelo menos uma AUC de 150 micromoles/h for atingida em 4 de 6 pacientes, o estudo é suspenso e regimes alternativos de dosagem, por exemplo, dosagem duas vezes ao dia, são considerados.

A dose atual de DMP 266 de um paciente é ajustada com base em como a dose é tolerada e se a AUC alvo é alcançada. Se um paciente não atingir uma AUC superior a 110 micromoles/h e apresentar toxicidade de Grau 3 ou pior, o paciente será descontinuado do estudo.

[APA 21/12/98: A dose de NFV é a mesma para pacientes da Coorte I e Estrato 2 da Coorte II; a dose para pacientes no Estrato 1 da Coorte II é maior.] A AUC alvo mínima para NFV é de 10 mg x h/L. As doses são ajustadas para uma criança individual se a AUC cair abaixo do limite na semana 2 ou 6. As crianças com peso não superior a 30 kg recebem uma dose mais baixa do que as crianças com peso superior a 30 kg ou Tanner Stage IV. [APA 8/5/00: O primeiro grupo de 6 pacientes recebe a dose inicial de NFV. Se nenhum dos 6 pacientes cair abaixo da AUC alvo, o restante da amostra é acumulado e tratado nesta dose. Se mais de 1 dos 6 pacientes cair abaixo da AUC alvo, outro grupo de 6 pacientes é acumulado e tratado com a próxima dose mais alta. Se exatamente 1 dos 6 pacientes cair abaixo da AUC alvo, mais 2 pacientes são acumulados e tratados com a mesma dose. Se 1 desses 2 pacientes cair abaixo da AUC alvo, outro grupo de 6 pacientes é testado na próxima dose mais alta. Se nenhum desses 2 pacientes cair abaixo da AUC alvo, então o restante da amostra é acumulado e tratado nesta dose. A dose é aumentada até que uma dose que atenda aos critérios acima seja alcançada ou a intensificação adicional da dose seja proibida devido à toxicidade.] A duração da terapia é de 48 [APA 21/12/98:104] [APA 8/5/00: 208] semanas.