Sikkerhed, tolerabilitet og anti-HIV-aktivitet af DMP 266 (Efavirenz) i kombination med Nelfinavir hos HIV-positive børn

Den påviste antivirale aktivitet, tolerabilitet og farmakokinetiske egenskaber af DMP 266 og dets anvendelighed i kombination med andre midler gør DMP 266 til et attraktivt middel til brug i HIV-inficerede pædiatriske patienter. Tolerabiliteten af ​​DMP 266 i den pædiatriske population skal dog evalueres, og passende doseringsinstruktioner skal udvikles. Ved at følge patienterne over tid vil den antivirale aktivitet af DMP 266-holdige regimer blive dokumenteret. Doseringsvejledninger til børn kan derefter udvikles efter analyse af resultaterne.

Dette er en 48-ugers [AS PER AMENDMENT (APA) 12/21/98:104-week] [APA 5/8/00: 208-week] study. Det er designet til at minimere chancen for, at der gives ineffektiv behandling (kort dosis-eskaleringsfase) og udnytter et område under koncentrationstidskurven (AUC) til at etablere plasmaniveauer af DMP 266 og nelfinavir i den pædiatriske population, som er både tolerable og effektive . [APA 5/26/98: Patienter stratificeres efter alder i kohorte I og II] og modtager EFV samtidig med NFV.

[APA 5/26/98: Den initiale startdosis af DMP 266 til patienter i kohorte II er højere end den initiale startdosis for patienter i kohorte I.] [APA 21/12/98: Den initiale startdosis for patienter i stratum 1 i kohorte II er højere end startdosis for patienter i kohorte I og stratum 2 af kohorte II.] Den initiale mål-AUC for DMP 266 er mellem 190 og 380 mikromol/time (uM/time). Den initiale startdosis (baseret på en patient på 70 kg og justeret for hver patients vægt) for de første 6 patienter justeres på basis af tolerabilitet og plasmakoncentrationer af DMP 266 efter 2 ugers daglige doser. Hvis mindst 4 af de første 6 patienter opnår en tolerabel dosis (dosis, hvor højst 2 ud af 6 patienter oplever grad 3 eller værre toksicitet) og mål-AUC, kan der fortsat opstå yderligere patienter. Men hvis nogen af ​​de første 6 patienter oplever livstruende toksicitet, suspenderes yderligere optjening. [APA 26/5/98: En vurdering af tolerabilitet og plasmakoncentrationer af EFV er ikke påkrævet i en indledende gruppe af Cohort II-patienter. Individuel dosis er baseret på farmakokinetisk prøvetagning.] Patienterne får en given startdosis af DMP 266 og fortsætter med denne dosis, indtil individuelle dosisjusteringer er nødvendige. Hvis en patients startdosis tolereres, men mål-AUC ikke opnås, øges dosis. Hvis startdosis er veltolereret og mål-AUC opnået, gives ingen justering i startdosis til fremtidige patienter. Hvis der ikke opnås en tolereret dosis, der opnår mindst en AUC på 150 mikromol/time hos 4 ud af 6 patienter, suspenderes undersøgelsen, og alternative doseringsregimer, f.eks. dosering to gange dagligt, overvejes.

En patients aktuelle dosis af DMP 266 justeres baseret på, hvordan dosis tolereres, og om mål-AUC er opnået. Hvis en patient ikke opnår en AUC på mere end 110 mikromol/t og oplever grad 3 eller værre toksicitet, afbrydes patienten fra undersøgelsen.

[APA 12/21/98: Dosis af NFV er den samme for patienter i kohorte I og stratum 2 af kohorte II; dosis for patienter i stratum 1 af kohorte II er højere.] Den mindste mål-AUC for NFV er 10 mg x time/l. Doserne justeres for et individuelt barn, hvis AUC falder under tærskelværdien i uge 2 eller 6. Børn med en vægt på ikke over 30 kg får en lavere dosis end børn med en vægt på over 30 kg eller Tanner Stage IV. [APA 5/8/00: Den første gruppe på 6 patienter modtager den initiale dosis NFV. Hvis ingen af ​​de 6 patienter falder under mål-AUC, samles resten af ​​prøven og behandles med denne dosis. Hvis mere end 1 af de 6 patienter falder under mål-AUC, opsamles en anden gruppe på 6 patienter og behandles med den næste højere dosis. Hvis præcis 1 af de 6 patienter falder under mål-AUC, påløber yderligere 2 patienter og behandles med den samme dosis. Hvis 1 af disse 2 patienter falder under mål-AUC, testes en anden gruppe på 6 patienter på den næste højere dosis. Hvis ingen af ​​disse 2 patienter falder under mål-AUC, opsamles resten af ​​prøven og behandles med denne dosis. Dosis eskaleres, indtil der er opnået en dosis, der opfylder ovenstående kriterier, eller yderligere dosiseskalering er forbudt på grund af toksicitet.] Behandlingens varighed er 48 [APA 12/21/98:104] [APA 5/8/00: 208] uger.