Bezpečnost, snášenlivost a anti-HIV aktivita DMP 266 (Efavirenz) v kombinaci s nelfinavirem u HIV-pozitivních dětí

Prokázaná antivirová aktivita, snášenlivost a farmakokinetické vlastnosti DMP 266 a jeho použitelnost v kombinaci s jinými činidly činí z DMP 266 atraktivní činidlo pro použití u pediatrických pacientů infikovaných HIV. Je však třeba vyhodnotit snášenlivost DMP 266 u pediatrické populace a je třeba vypracovat vhodné pokyny k dávkování. Sledováním pacientů v průběhu času bude dokumentována antivirová aktivita režimů obsahujících DMP 266. Po analýze výsledků lze poté vypracovat pokyny pro dávkování pro děti.

Toto je 48týdenní studie [PODLE POZMĚNĚNÍ (APA) 21. 12. 98:104 týdne] [APA 8. 5. 2000: 208 týdnů]. Je navržen tak, aby minimalizoval možnost, že je poskytnuta neúčinná léčba (krátká fáze eskalace dávky) a využívá oblast pod křivkou koncentrace v čase (AUC) ke stanovení plazmatických hladin DMP 266 a nelfinaviru u pediatrické populace, které jsou tolerovatelné a účinné. . [APA 5/26/98: Pacienti jsou stratifikováni podle věku do kohort I a II] a dostávají EFV souběžně s NFV.

[APA 5/26/98: Počáteční počáteční dávka DMP 266 pro pacienty ve skupině II je vyšší než počáteční počáteční dávka pro pacienty v kohortě I.] [APA 12/21/98: Počáteční počáteční dávka pro pacienty ve Stratum 1 kohorty II je vyšší než počáteční počáteční dávka pro pacienty v kohortě I a vrstvě 2 kohorty II.] Počáteční cílová AUC pro DMP 266 je mezi 190 a 380 mikromol/h (uM/h). Počáteční počáteční dávka (na základě 70 kg pacienta a upravená pro hmotnost každého pacienta) pro prvních 6 pacientů je upravena na základě snášenlivosti a plazmatických koncentrací DMP 266 po 2 týdnech denních dávek. Pokud alespoň 4 z prvních 6 pacientů dosáhnou tolerovatelné dávky (dávka, při které ne více než 2 ze 6 pacientů pociťují toxicitu stupně 3 nebo horší) a cílové AUC, mohou nadále přibývat další pacienti. Pokud však některý z prvních 6 pacientů zažije život ohrožující toxicitu, další načítání je pozastaveno. [APA 5/26/98: Hodnocení snášenlivosti a plazmatických koncentrací EFV není vyžadováno u počáteční skupiny pacientů z kohorty II. Individuální dávka je založena na farmakokinetickém odběru vzorků.] Pacienti dostávají danou počáteční dávku DMP 266 a pokračují v této dávce, dokud není potřeba individuální úpravy dávky. Pokud je počáteční dávka pacienta tolerována, ale není dosaženo cílové AUC, dávka se zvýší. Pokud je počáteční dávka dobře tolerována a je dosaženo cílové AUC, není u budoucích pacientů prováděna žádná úprava počáteční dávky. Pokud u 4 ze 6 pacientů není dosaženo žádné tolerované dávky dosahující alespoň AUC 150 mikromolů/h, studie se přeruší a zváží se alternativní režimy dávkování, např. dávkování dvakrát denně.

Pacientova současná dávka DMP 266 je upravena na základě toho, jak je dávka tolerována a zda je dosaženo cílové AUC. Pokud pacient nedosáhne AUC vyšší než 110 mikromolů/h a zaznamená toxicitu stupně 3 nebo horší, je pacient ze studie vyřazen.

[APA 12/21/98: Dávka NFV je stejná pro pacienty v kohortě I a vrstvě 2 kohorty II; dávka pro pacienty ve vrstvě 1 kohorty II je vyšší.] Minimální cílová AUC pro NFV je 10 mg x h/l. Dávky se upravují pro jednotlivé dítě, pokud AUC klesne pod prahovou hodnotu v týdnu 2 nebo 6. Děti s hmotností do 30 kg dostávají nižší dávku než děti s hmotností vyšší než 30 kg nebo Tannerovo stadium IV. [APA 5/8/00: První skupina 6 pacientů dostává počáteční dávku NFV. Pokud žádný ze 6 pacientů neklesne pod cílovou AUC, zbytek vzorku se nashromáždí a léčí touto dávkou. Pokud více než 1 ze 6 pacientů klesne pod cílovou AUC, pak se nashromáždí další skupina 6 pacientů a bude léčena další vyšší dávkou. Pokud přesně 1 ze 6 pacientů klesne pod cílovou AUC, přibudou další 2 pacienti a budou léčeni stejnou dávkou. Pokud 1 z těchto 2 pacientů klesne pod cílovou AUC, je testována další skupina 6 pacientů s další vyšší dávkou. Pokud ani jeden z těchto 2 pacientů neklesne pod cílovou AUC, pak se nashromáždí zbytek vzorku a léčí se touto dávkou. Dávka se zvyšuje, dokud není dosaženo dávky, která splňuje výše uvedená kritéria, nebo je další zvyšování dávky zakázáno z důvodu toxicity.] Délka terapie je 48 [APA 12/21/98:104] [APA 5/8/00: 208] týdnů.