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Eine offene Phase-I-Studie zu Pazopanib in Kombination mit Epirubicin oder Doxorubicin bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

8. November 2017 aktualisiert von: GlaxoSmithKline

Eine offene Phase-I-Studie zur Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der Dosissteigerung von Pazopanib in Kombination mit Epirubicin oder Doxorubicin bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Hierbei handelt es sich um eine offene, vierarmige Phase-I-Dosiseskalationsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit sowie zur Bestimmung des optimal verträglichen Behandlungsschemas (OTR) von Pazopanib in Kombination mit Epirubicin oder Doxorubicin bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren. Die Patienten werden in Kohorten von drei Personen aufgenommen, um steigende Dosen von Pazopanib und Epirubicin oder Doxorubicin zu erhalten. Dosissteigerungsschemata für jeden Studienarm sind im Protokoll beschrieben. Für jeden Arm wird die OTR als die höchste Dosiskombination der Wirkstoffe definiert, bei der nicht mehr als einer von sechs Patienten eine dosislimitierende Toxizität erfährt. Zwölf weitere Patienten in jedem Arm werden mit dem OTR untersucht, um Toxizität und Pharmakokinetik zu bewerten. Dies ermöglicht eine Beurteilung möglicher Arzneimittelwechselwirkungen. Die Antitumoraktivität wird anhand der RECIST-Kriterien bewertet.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

111

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Italien
    • Lombardia
      • Milano, Lombardia, Italien, 20133
        • GSK Investigational Site
  • Schweiz
      • Bellinzona, Schweiz
        • GSK Investigational Site
      • Lausanne, Schweiz, 1011
        • GSK Investigational Site
      • St Gallen, Schweiz, 9007
        • GSK Investigational Site

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patienten müssen vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Beurteilungen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und bereit sein, sich an die Behandlung und Nachsorge zu halten
  • Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen soliden Tumors, bei dem die Standardtherapie versagt hat oder für den es keine Standardtherapie gibt und für den eine Behandlung mit Anthrazyklinen indiziert ist.
  • Alter größer oder gleich 18 Jahre.
  • Angemessene Funktion des Organsystems gemäß Protokoll.
  • ECOG-Leistungswert von 0 oder 1.
  • Weniger als oder gleich einer vorherigen Chemotherapielinie bei fortgeschrittener Erkrankung. Patienten mit einer metastasierenden Erkrankung des Gehirns sollten eine definitive Therapie ihrer Hirnmetastasen erhalten und asymptomatisch sein. (Zur Teilnahme an der Studie kommen Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen in Frage, die asymptomatisch sind und seit mehr als 3 Monaten keine Steroide oder Medikamente gegen Krampfanfälle einnehmen.)
  • Es muss eine messbare oder auswertbare Krankheit vorliegen, damit Probanden in die Kohortenerweiterungsphase aufgenommen werden können. Eine messbare Krankheit ist kein Kriterium für Probanden, die in die Dosissteigerungsphase aufgenommen werden.
  • Hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von mehr als oder gleich 50 % oder mehr als oder gleich der LLN der Einrichtung.
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einen negativen Schwangerschaftstest haben und akzeptable Verhütungsmethoden anwenden, wie im Protokoll beschrieben.
  • Frauen können teilnehmen, wenn sie nicht gebärfähig sind (bilaterale Tubenligatur, Hysterektomie, postmenopausale oder bilaterale Ovarektomie).
  • Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter können teilnehmen, wenn sie akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anwenden, wie im Studienprotokoll beschrieben.
  • Kann orale Medikamente schlucken und behalten.
  • Weniger als oder gleich einer vorherigen Chemotherapielinie bei fortgeschrittener Erkrankung.
  • Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.

Ausschlusskriterien:

  • Vorherige Anwendung von Pazopanib oder vorherige Behandlung mit Anthrazyklinen. Eine vorherige Therapie mit anderen Angiogenese-Inhibitoren ist zulässig.
  • Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die orale Dosierung beeinträchtigen könnten.
  • Jede instabile oder schwerwiegende Begleiterkrankung (z. B. eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert).
  • QTc > 480 ms.

  • Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate:

    • Kardiale Angioplastie oder Stenting
    • Herzinfarkt
    • Instabile Angina pectoris
    • Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
    • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV
  • Jede größere Operation oder jedes Trauma innerhalb der letzten 28 Tage und/oder das Vorliegen einer nicht heilenden Wunde, eines Bruchs oder eines Geschwürs.
  • Jeder instabile oder schwerwiegende gleichzeitige Zustand.
  • Schlecht kontrollierte Hypertonie [definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von = 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von = 90 mmHg].
  • Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls (CVA), einer Lungenembolie oder einer unbehandelten tiefen Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate. Teilnahmeberechtigt sind Personen mit einer kürzlichen TVT, die mindestens 6 Wochen lang mit Therapeutika (ausgenommen therapeutischem Warfarin) behandelt wurden.
  • Vorherige größere Operation oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und/oder Vorliegen einer nicht heilenden Wunde, eines Bruchs oder eines Geschwürs.
  • Hämoptyse innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  • Alle schwerwiegenden und/oder instabilen medizinischen, psychiatrischen oder anderen Vorerkrankungen, die die Sicherheit des Patienten, die Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen könnten.
  • Ist nicht in der Lage oder willens, verbotene Medikamente für 14 Tage oder fünf Halbwertszeiten eines Arzneimittels vor Besuch 1 und für die Dauer der Studie abzusetzen.
  • Verwendung eines Prüfpräparats, einschließlich eines Prüfpräparats gegen Krebs, innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  • Derzeit und/oder innerhalb von 28 Tagen unmittelbar vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einer Krebstherapie unterzogen (größere Operation, Prüfpräparat, Tumorembolisierung, Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie oder Hormontherapie).
  • Klinisch wurde festgestellt, dass der venöse Zugang für die PK-Probenahme unzureichend ist.
  • Stillende und schwangere Frauen sollten die Stillzeit vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments abbrechen und während der gesamten Behandlungsdauer und 14 Tage nach der letzten Dosis nicht stillen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Arm A
Einmal tägliche orale Verabreichung von Pazopanib an den Tagen 1–21 in Kombination mit Epirubicin, verabreicht als intravenöse Bolusverabreichung am Tag 3
Arzneimittel: Pazopanib (GW786034)
Arm A – tägliche Verabreichung von Pazopanib an den Tagen 1 bis 21, beginnend mit 200 mg mit einer Höchstdosis von 800 mg; Arm B: tägliche Verabreichung von Pazopanib an den Tagen 1 bis 8 eines dreiwöchigen Zyklus, beginnend mit 200 mg, ansteigend auf eine Höchstdosis von 800 mg; Arm-C-Tagesdosis von Pazopanib an den Tagen 14 bis 21 eines dreiwöchigen Zyklus, beginnend mit 200 mg, ansteigend auf eine Höchstdosis von 800 mg; Arm D einmal tägliche Verabreichung von Pazopanib (gemäß dem aus Arm A, B oder C ausgewählten Zeitplan), beginnend mit 400 mg, ansteigend auf eine Höchstdosis von 800 mg
Arzneimittel: Epirubicin
Arm A und Arm B – Epirubicin, verabreicht als intravenöse Bolusinjektion an Tag 3, Anfangsdosis 60 mg/m2, Erhöhung auf 90 mg/m2 bei Verträglichkeit; Arm C – Epirubicin wird am ersten Tag als intravenöse Bolusinjektion verabreicht. Die Anfangsdosis beträgt 60 mg/m2 und wird bei Verträglichkeit auf 90 mg/m2 erhöht
Andere Namen:
  • Doxorubicin
  • Pazopanib (GW786034)
Experimental: Arm B
einmal tägliche orale Verabreichung von Pazopanib an den Tagen 1–8 eines 3-wöchigen Zyklus in Kombination mit Epirubicin (intravenöse Bolusverabreichung) an Tag 3
Arzneimittel: Pazopanib (GW786034)
Arm A – tägliche Verabreichung von Pazopanib an den Tagen 1 bis 21, beginnend mit 200 mg mit einer Höchstdosis von 800 mg; Arm B: tägliche Verabreichung von Pazopanib an den Tagen 1 bis 8 eines dreiwöchigen Zyklus, beginnend mit 200 mg, ansteigend auf eine Höchstdosis von 800 mg; Arm-C-Tagesdosis von Pazopanib an den Tagen 14 bis 21 eines dreiwöchigen Zyklus, beginnend mit 200 mg, ansteigend auf eine Höchstdosis von 800 mg; Arm D einmal tägliche Verabreichung von Pazopanib (gemäß dem aus Arm A, B oder C ausgewählten Zeitplan), beginnend mit 400 mg, ansteigend auf eine Höchstdosis von 800 mg
Arzneimittel: Epirubicin
Arm A und Arm B – Epirubicin, verabreicht als intravenöse Bolusinjektion an Tag 3, Anfangsdosis 60 mg/m2, Erhöhung auf 90 mg/m2 bei Verträglichkeit; Arm C – Epirubicin wird am ersten Tag als intravenöse Bolusinjektion verabreicht. Die Anfangsdosis beträgt 60 mg/m2 und wird bei Verträglichkeit auf 90 mg/m2 erhöht
Andere Namen:
  • Doxorubicin
  • Pazopanib (GW786034)
Experimental: Arm C
Epirubicin (intravenöse Bolusverabreichung) an Tag 1 mit einmal täglicher oraler Verabreichung von Pazopanib an den Tagen 14–21 eines 3-wöchigen Zyklus
Arzneimittel: Epirubicin
Arm A und Arm B – Epirubicin, verabreicht als intravenöse Bolusinjektion an Tag 3, Anfangsdosis 60 mg/m2, Erhöhung auf 90 mg/m2 bei Verträglichkeit; Arm C – Epirubicin wird am ersten Tag als intravenöse Bolusinjektion verabreicht. Die Anfangsdosis beträgt 60 mg/m2 und wird bei Verträglichkeit auf 90 mg/m2 erhöht
Andere Namen:
  • Doxorubicin
  • Pazopanib (GW786034)
Experimental: Arm D
Einmal tägliche orale Verabreichung von Pazopanib (gemäß dem aus Arm A, B oder C ausgewählten Zeitplan) (3-wöchiger Zyklus) in Kombination mit Doxorubicin (intravenöse Bolusverabreichung) an Tag 1 oder 3, je nach dem aus einem Arm ausgewählten Zeitplan A, B oder C
Arzneimittel: Pazopanib (GW786034)
Arm A – tägliche Verabreichung von Pazopanib an den Tagen 1 bis 21, beginnend mit 200 mg mit einer Höchstdosis von 800 mg; Arm B: tägliche Verabreichung von Pazopanib an den Tagen 1 bis 8 eines dreiwöchigen Zyklus, beginnend mit 200 mg, ansteigend auf eine Höchstdosis von 800 mg; Arm-C-Tagesdosis von Pazopanib an den Tagen 14 bis 21 eines dreiwöchigen Zyklus, beginnend mit 200 mg, ansteigend auf eine Höchstdosis von 800 mg; Arm D einmal tägliche Verabreichung von Pazopanib (gemäß dem aus Arm A, B oder C ausgewählten Zeitplan), beginnend mit 400 mg, ansteigend auf eine Höchstdosis von 800 mg
Arzneimittel: Doxorubicin
Arm D – Doxorubicin wird als intravenöse Bolusinjektion an Tag 1 oder Tag 3 verabreicht, abhängig vom ausgewählten Zeitplan aus Arm A, B oder C – Anfangsdosis 60 mg/m2 und Erhöhung auf 75 mg/m2

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Optimal verträgliches Regime (OTR) für jedes Kombinationsregime in jedem Arm der Studie. OTR wird durch Auswertung von Nebenwirkungen und Veränderungen der Laborwerte bestimmt. OTR ist definiert als das höchste Dosierungsschema, das bei nicht mehr als 1 von 6 Probanden zu einer dosislimitierenden Toxizität führt
Zeitfenster: Die Probanden werden die Studie fortsetzen, bis die Krankheit fortschreitet oder eines der Abbruchkriterien bis zu etwa 48 Monaten erfüllt ist.
Die Probanden werden die Studie fortsetzen, bis die Krankheit fortschreitet oder eines der Abbruchkriterien bis zu etwa 48 Monaten erfüllt ist.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Sicherheitsbewertungen, einschließlich routinemäßiger körperlicher Untersuchungsbefunde, Vitalfunktionen, klinischer Labortests (Chemie und Hämatologie einschließlich Gerinnungsfaktoren), klinische Überwachung und/oder Beobachtung sowie Meldung unerwünschter Ereignisse.
Zeitfenster: Der Zeitpunkt der Sicherheitsbewertung ist in der Zeit- und Ereignistabelle vermerkt. Die Probanden werden die Studie fortsetzen, bis die Krankheit fortschreitet oder eines der Abbruchkriterien bis zu etwa 48 Monaten erfüllt ist.
Der Zeitpunkt der Sicherheitsbewertung ist in der Zeit- und Ereignistabelle vermerkt. Die Probanden werden die Studie fortsetzen, bis die Krankheit fortschreitet oder eines der Abbruchkriterien bis zu etwa 48 Monaten erfüllt ist.
Zu den Sicherheits- und Verträglichkeitsendpunkten gehört die Herzfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion), die entweder durch MUGA oder ECHO überwacht wird. Außerdem wird ein 12-Kanal-EKG überwacht.
Zeitfenster: Der Zeitpunkt der Sicherheitsbewertung ist in der Zeit- und Ereignistabelle vermerkt. Die Probanden werden die Studie fortsetzen, bis die Krankheit fortschreitet oder eines der Abbruchkriterien bis zu etwa 48 Monaten erfüllt ist.
Der Zeitpunkt der Sicherheitsbewertung ist in der Zeit- und Ereignistabelle vermerkt. Die Probanden werden die Studie fortsetzen, bis die Krankheit fortschreitet oder eines der Abbruchkriterien bis zu etwa 48 Monaten erfüllt ist.
Pharmakokinetische Endpunkte sind AUC, Cmax, Tmax und t1/2 von Pazopanib, Epirubicin und Doxorubicin sowie die Clearance von Epirubicin und Doxorubicin, wenn die Daten ausreichend sind.
Zeitfenster: PK-Proben werden nur in Zyklus 1 und Zyklus 2 gesammelt. Die Probanden werden die Studie fortsetzen, bis eine Krankheitsprogression eintritt oder eines der Abbruchkriterien bis zu etwa 48 Monaten erfüllt ist.
PK-Proben werden nur in Zyklus 1 und Zyklus 2 gesammelt. Die Probanden werden die Studie fortsetzen, bis eine Krankheitsprogression eintritt oder eines der Abbruchkriterien bis zu etwa 48 Monaten erfüllt ist.
Die Beurteilung der Antitumoraktivität anhand der RECIST-Kriterien wird als vollständiges Ansprechen, teilweises Ansprechen, stabile Erkrankung oder fortschreitende Erkrankung erfasst.
Zeitfenster: Die Probanden werden die Studie fortsetzen, bis die Krankheit fortschreitet oder eines der Abbruchkriterien bis zu etwa 48 Monaten erfüllt ist.
Die Probanden werden die Studie fortsetzen, bis die Krankheit fortschreitet oder eines der Abbruchkriterien bis zu etwa 48 Monaten erfüllt ist.
Es werden die Konzentrationen zirkulierender Biomarker für Zytokine und angiogene Faktoren (CAF) (wie IL 2, IL-10, VEGF, sVEGFR2) im Plasma bestimmt.
Zeitfenster: Biomarker-Proben werden nur in den Zyklen 1, 2 und 3 gesammelt. Die Probanden werden die Studie fortsetzen, bis eine Krankheitsprogression eintritt oder eines der Abbruchkriterien bis zu etwa 48 Monaten erfüllt ist.
Biomarker-Proben werden nur in den Zyklen 1, 2 und 3 gesammelt. Die Probanden werden die Studie fortsetzen, bis eine Krankheitsprogression eintritt oder eines der Abbruchkriterien bis zu etwa 48 Monaten erfüllt ist.
Bewertung zirkulierender angiogener BMD-Zellen im peripheren Krebsblut bei Patienten vor und während der Behandlung mit oralem Pazopanib (kontinuierliche und intermittierende Therapie) und Epirubicin oder Doxorubicin.
Zeitfenster: Biomarker-Proben werden nur in den Zyklen 1 und 2 gesammelt. Die Probanden werden die Studie fortsetzen, bis eine Krankheitsprogression eintritt oder eines der Abbruchkriterien bis zu etwa 48 Monaten erfüllt ist.
Biomarker-Proben werden nur in den Zyklen 1 und 2 gesammelt. Die Probanden werden die Studie fortsetzen, bis eine Krankheitsprogression eintritt oder eines der Abbruchkriterien bis zu etwa 48 Monaten erfüllt ist.
Genexpressionsprofilierung in ausgewählten Subpopulationen angiogener BMD-Zellen im peripheren Blut von Krebspatienten vor und während der Behandlung mit Pazopanib (kontinuierliche oder intermittierende Therapie) in Kombination mit Epirubicin oder Doxorubicin.
Zeitfenster: Biomarker-Proben werden nur in den Zyklen 1 und 2 gesammelt. Die Probanden werden die Studie fortsetzen, bis eine Krankheitsprogression eintritt oder eines der Abbruchkriterien bis zu etwa 48 Monaten erfüllt ist.
Biomarker-Proben werden nur in den Zyklen 1 und 2 gesammelt. Die Probanden werden die Studie fortsetzen, bis eine Krankheitsprogression eintritt oder eines der Abbruchkriterien bis zu etwa 48 Monaten erfüllt ist.
Genetische Varianten in Kandidatengenen in der Wirts-DNA werden evaluiert
Zeitfenster: Eine pharmakogenetische Probe wird während der Studie, idealerweise in Zyklus 1, entnommen. Die Probanden werden die Studie fortsetzen, bis eine Krankheitsprogression eintritt oder eines der Abbruchkriterien bis zu etwa 48 Monaten erfüllt ist.
Eine pharmakogenetische Probe wird während der Studie, idealerweise in Zyklus 1, entnommen. Die Probanden werden die Studie fortsetzen, bis eine Krankheitsprogression eintritt oder eines der Abbruchkriterien bis zu etwa 48 Monaten erfüllt ist.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

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GlaxoSmithKline

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

8. Juli 2008

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

11. Juni 2012

Studienabschluss (Tatsächlich)

25. Februar 2014

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. Juli 2008

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

24. Juli 2008

Zuerst gepostet (Schätzen)

25. Juli 2008

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

13. November 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

8. November 2017

Zuletzt verifiziert

1. November 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • VEG109603

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